兩類HBV感染終末患者CRP、PCT、IL-6水平及臨床特征的比較*

王　宇，陳龍琴，張自豪，田麗媛△

(1.解放軍總醫院普通外科，北京 100853；2.解放軍總醫院海南分院檢驗中心，海南三亞 572000)

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·論著·

兩類HBV感染終末患者CRP、PCT、IL-6水平及臨床特征的比較*

王宇1，陳龍琴2，張自豪2，田麗媛2△

(1.解放軍總醫院普通外科，北京 100853；2.解放軍總醫院海南分院檢驗中心，海南三亞 572000)

目的觀察炎性反應指標C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、降鈣素原(PCT)對HBV病毒感染不同終末期患者的可能影響。方法收集48例HBV相關原發性肝細胞癌及48例肝硬化失代償患者臨床數據及外周血清，檢測HBV拷貝數、PCT、IL-6、CRP、丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、凝血酶原時間(PT)等指標用于組間比較及相關性分析。結果原發性肝細胞癌與肝硬化失代償組間HBV拷貝數、PCT、CRP、淋巴細胞及單核細胞計數無明顯差異，而肝硬化失代償期IL-6較肝細胞癌組水平高，中性粒細胞絕對數較肝細胞癌組減少。結論IL-6水平升高可能與HBV感染終末結局有關，動態監測IL-6有助于評估HBV感染終末的轉歸。

C反應蛋白；白細胞介素-6；降鈣素原；HBV感染；疾病轉歸

全球乙型肝炎病毒感染者3～4億，我國衛生部2006年對全國人群乙肝等有關疾病流行病學調查，我國人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%。機體感染HBV后，外周血蛋白組學發生改變，臨床結局也呈多樣性，表現為慢性攜帶者、慢性肝炎、慢性重型肝炎、肝硬化甚至肝癌，這種多樣性與HBV復制及宿主免疫/炎性反應密切相關[1]。因此，炎性因子的表達監測對HBV感染轉歸的預測至關重要。C反應蛋白(CRP)、白細胞介素-6(IL-6)及降鈣素原(PCT)為臨床常用的炎性反應指標，本研究中作者分析了HBV相關原發性肝細胞癌、HBV相關肝硬化失代償兩類HBV感染終末期的炎性因子及相關臨床數據，期望篩選出能預測HBV感染結局的臨床指標，為慢性HBV感染臨床進展提供更多信息[2-4]。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2012年1月至2015年12月解放軍總醫院HBV感染相關肝硬化失代償期患者48例，HBV感染相關原發性肝細胞癌患者48例，共96例，記錄入組患者的各項臨床資料。230例患者中，男153例，女77例，年齡13～70歲，平均(32.15±10.24)歲。原發性肝細胞癌為肝組織病理學診斷或通過兩種影像學方法(超聲、核磁共振成像或CT)顯示>2 cm的血供增強腫塊。肝硬化為經病理證實為肝硬化或臨床、實驗室及影像學證明其肝功能失代償或門脈高壓。臨床血液標本當天進行檢測，不能當天檢測的血清保存于-80 ℃。

1.2儀器與試劑采用羅氏Cobas全自動電化學發光免疫分析系統檢測HBV標志物及生化指標；采用實時熒光定量PCR法檢測HBV DNA，試劑由上海復興生物高科技有限公司提供；PT采用北京倍肯恒業科技發展有限責任公司凝血酶原時間測定試劑盒。

1.3統計學處理采用SPSS18.0進行統計處理，分類資料采用χ2檢驗及Spearman相關分析。各檢驗水平中χ2=0.05，P<0.05表示差異有統計學意義。

2　結　　果

2.1一般資料比較原發性肝細胞癌組患者男42例，女6例，HBeAg陽性5例(10.4%)；肝硬化失代償組患者男30例，女18例，HBeAg陽性6例(12.5%)。原發性肝細胞癌組中男性比例較肝硬化失代償組高，而2組患者中“小三陽”占大多數。其他臨床指標見表1，AFP是原發性肝細胞癌特異性高的腫瘤標志物，表達水平遠超過肝硬化失代償組，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)2組間無明顯差異，而PT在原發性肝癌患者較肝硬化失代償患者短。

注：正態性分布資料以均值表示，非正態性分布資料以中位數(極小值-極大值)表示。2組間比較，Chi-square tests，Pearsonχ2=8，df=1，aP=0.005；b表示以正常參考范圍上限為界；2組間比較，Mann-Whitney非參數檢驗，Z=-2.442，cP=0.015。

2.22組間HBV拷貝數及炎性因子CRP、PCT、IL-6、白細胞分類的差異作者比較了原發性肝細胞癌與肝硬化失代償患者間各類炎性因子間的差異，原發性肝細胞癌組CRP與PCT的外周血表達水平分別為0.8 mg/L(0.04～10.11 mg/L)、0.21 ng/mL(0.01～2.11 ng/mL)，肝硬化失代償患者外周血CRP與PCT水平分別為0.99 mg/mL(0.01～6.43 mg/mL)、0.326 ng/mL(0.02～1.32 ng/mL)，經統計學分析，CRP及PCT在2組間差異無統計學意義(P=0.804、0.529)，而原發性肝細胞癌組IL-6外周血水平[8.7 pg/mL(0.89～198.5 pg/mL)]較肝硬化失代償組[22.02 pg/mL(2.85～136.7 pg/mL)]低，且差異有統計學意義(Mann-WhitneyU=119.0，Z=-2.312，P=0.021)。另外，比較了2組間外周血的白細胞水平，肝硬化失代償組白細胞水平為3.60×109/L[(1.65～13.14)×109/L]低于原發性肝癌組為5.07×109/L[(1.81～12.33)×109/L]，差異有統計學意義(Mann-WhitneyU=327，Z=-2.307，P=0.003)。作者進一步比較了白細胞中的主要三類細胞，中性粒細胞、淋巴細胞與單核細胞絕對值，淋巴細胞與單核細胞在2組間差異無統計學意義(P>0.05)，而肝硬化失代償組中性粒細胞顯著低于原發性肝癌組(Mann-WhitneyU=366.5，Z=-2.295，P=0.022)。

HBV DNA是HBV感染最直接、特異性強和靈敏性高的指標，HBV DNA拷貝數高，提示HBV復制和有傳染性。但HBV高病毒量是否引起體內高炎性反應尚不清楚。根據以往報道，HBV≥103copy被認為病毒存在再活化，作者檢測了每一研究對象外周血清中的HBV拷貝數，并以103copy為界限，比較了原發性肝癌組與肝硬化失代償組間低水平與高水平HBV拷貝數，2組間差異無統計學意義(表1)[5]。作者也進一步比較了低水平與高水平HBV拷貝組間的CRP、PCT及IL-6的差異，經非參數分析，三類指標在2組間差異無統計學意義。

2.32組間各類指標的相關性分析作者對CRP、PCT、IL-6與HBV感染后臨床肝臟相關指標ALT、AST、PT、AFP及外周血白細胞分類計數間進行了相關性分析。通過Spearman相關性分析發現，AFP與IL-6間呈相關性(r=-0.289，P=0.029)，而PCT與中性粒細胞絕對數相關(r=0.272，P=0.037)。

3　討　　論

原發性肝癌是炎性細胞因子密切相關的腫瘤，HCC的發展通常與HBV感染引發的慢性炎性反應密切相關[6]。外周血IL-6被發現是原發性肝細胞癌的風險指示物，并提示原發性肝細胞在癌的預后不良[7]。Soresi等[8]研究也顯示，與健康對照組相比，肝細胞在肝癌和肝硬化患者血清中IL-6水平明顯上升，且肝細胞在肝癌組又明顯高于肝硬化組。但是作為HBV感染的另一終末類型的肝硬化失代償期，其IL-6的表達報道較少，本研究發現肝硬化失代償患者IL-6水平高于原發性肝癌(P<0.05)。可能由于肝臟屏障破壞后，極容易產生腸源性內毒素血癥，誘發機體產生大量的細胞因子及炎性介質(如IL-6)，炎性因子間又形成放大的正反饋效應，從而導致肝臟功能惡化[9]。另一方面，由于肝臟合成及代謝功能明顯下降，對細胞因子清除減少[10-11]。

CRP為經典的急性時相反應蛋白，主要在肝細胞產生，它是敏感但非特異性的炎性反應系統性指標，在肝硬化失代償期與肝癌外周血中的表達并無顯著差異。血清PCT作為1個較新的診斷細菌性感染的指標，在肝硬化與肝癌組的表達水平也無明顯差異。本研究中，肝硬化失代償期患者外周血白細胞數及中性粒細胞百分比均低于原發性肝細胞癌，其主要是由于失代償期脾臟大且伴有脾功能亢進，表現為白細胞、血小板和紅細胞計數減少。但在相關性分析中發現，IL-6與AFP呈負相關，在李清明等[12]的研究中比較了IL-6與AFP對肝細胞癌診斷的價值，但并未有研究表明兩者間存在相關關系，需要今后進一步研究。

總之，肝硬化失代償期與肝癌均為HBV感染肝病終末階段，IL-6可能與HBV感染終末發展方向相關。

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Comparison of CRP,PCT and IL-6 in patients with two types of ends of HBV infection*

WANGYu1,CHENLongqin2,ZHANGZihao2,TIANLiyuan2△

(1.DepartmentofGeneralSurgery,PLAGeneralHospital,Beijing100853,China;2.DepartmentofClinicalLab,HainanBranch,PLAGeneralHospital,Sanya,Hainan572000,China)

ObjectiveWe investigate the possible effect of inflammative indicator C reactive protein(CRP),interleukin-6(IL-6) and procalcitonin(PCT) on the outcome of HBV infection.MethodsThe clinical data and peripheral serum of 48 patients with HBV related hepatocellular carcinoma and 48 patients with decompensated cirrhosis were collected,HBV copy numbers,PCT,IL-6,CRP,ALT,AST,prothrombin time(PT) and other indicators were tested for comparison and correlative analysis.ResultsHBV copy numbers,PCT,CRP,lymphocytes and mononuclear cells showed no significant difference between primary hepatocellular carcinoma and decompensated cirrhosis group;however,IL-6 level was significantly higher in decompensated liver cirrhosis than in hepatocellular carcinoma,as opposed to the absolute number of neutrophils.ConclusionIL-6 increase may be related to final outcome of HBV infection,dynamic monitoring IL-6 is helpful to evaluate the prognosis of HBV infection.

C reactive prote;interleukin-6;procalcitonin;HBV infection;prognosis

國家自然科學基金資助項目(81201336)；海南省三亞市醫療衛生科技創新項目(2015YW21)。

王宇，男，醫師，主要從事腫瘤診斷與治療研究。△

，E-mail：tianliyuan_1981@163.com。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.18.003

A

1673-4130(2016)18-2511-03

2016-04-06

2016-06-13)