納米碳在甲狀腺癌手術中作用的研究進展*

蘭賢斌 ， 彭韶平

(贛南醫學院 1.2014級碩士研究生；2.第一附屬醫院耳鼻喉科，江西 贛州 341000)

納米碳在甲狀腺癌手術中作用的研究進展*

蘭賢斌1， 彭韶平2

(贛南醫學院 1.2014級碩士研究生；2.第一附屬醫院耳鼻喉科，江西 贛州 341000)

甲狀腺癌是頭頸部最常見的惡性腫瘤，其發病率在全球范圍內呈逐年上升的趨勢，手術是其主要治療方法。甲狀腺與甲狀旁腺、喉返神經及頸部淋巴結等組織之間解剖結構關系復雜。甲狀腺癌手術的關鍵問題在于對甲狀旁腺、喉返神經的保護和頸部淋巴結的處理。納米碳混懸液(卡納琳，以下簡稱納米碳)作為一種有效的淋巴結示蹤劑可以黑染甲狀腺及頸部淋巴結，使之與甲狀旁腺和喉返神經在肉眼下分辨，有效的解決了甲狀腺癌手術的關鍵問題。

甲狀腺癌；納米碳；甲狀旁腺；頸淋巴結清掃；喉返神經

甲狀腺癌是臨床最常見的內分泌惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的2.0%，且近年來發病率有明顯上升的趨勢[1]。甲狀腺癌對放療或化療不敏感，根治性切除是最主要的治療方法。目前對臨床檢查頸部淋巴結陽性的甲狀腺癌患者行甲狀腺切除加頸部擇區淋巴結清掃術已達成共識[2-3]。甲狀腺癌淋巴結清掃手術中甲狀旁腺誤切率達16.4%，術后永久性甲狀旁腺功能減退的發病率為4.0%，在該手術中喉返神經損傷的發生率也較高[4]。甲狀旁腺功能減退、喉返神經損傷等術后并發癥的發生，不僅降低了患者的生活質量，而且增加了醫療糾紛的風險。因此，術中如何更好的保護甲狀旁腺及喉返神經正吸引著越來越多的甲狀腺外科醫生的注意。國內外不少學者研究認為納米碳應用于甲狀腺癌手術中不僅可起到保護甲狀旁腺的作用，還增加了陽性淋巴結切除數量以及更好的辨認和保護喉返神經，降低了甲狀腺癌手術風險[5-6]。

納米碳為納米級(10-9m，nm) 碳顆粒制成的混懸液，顆粒直徑150 nm，具有高度的淋巴系統趨向性，是一種有效的淋巴結示蹤劑[7]。由于毛細血管內皮細胞間隙約為20～50 nm，毛細淋巴管內皮細胞間隙約為120～500 nm，故當納米碳注射到組織內，可迅速進入淋巴管或被巨噬細胞吞噬后進入毛細淋巴管聚集于淋巴管和淋巴結組織，使淋巴組織黑染，從而在肉眼下迅速清晰的分辨淋巴組織和非淋巴組織，且黑染時間長、無毒害[8]。正是由于納米碳具有優于其他淋巴結示蹤劑所特有的淋巴系統趨向性和示蹤速度快、黑染率高、消退緩慢、顏色醒目、與周圍組織色彩對比度高的特點，在結腸癌、胃癌、乳腺癌等手術中指導手術醫師正確進行淋巴結清掃起到了重要作用[9-11]。作為良好的淋巴示蹤劑，近年來納米碳應用于甲狀腺癌手術中也取得了巨大的成功。

1 納米碳辨認及保護甲狀旁腺的應用

甲狀旁腺為黃褐色或紅褐色的腺體組織，一般為4枚，左右各一對，如豌豆瓣或扁豆瓣的形狀，位于甲狀腺側葉的后方，其解剖位置變異較大。其中下甲狀旁腺位置變異最為常見，據統計，位于側葉下方近前方的淺面占23%，位于甲狀腺側葉下方前、外側面，近甲狀腺的外緣的占6.7%[12]。在手術中，位于以上位置的下甲狀旁腺被誤切概率較大。術中若疑似切下的組織為甲狀旁腺應及時送病理冰凍檢查，若確定為甲狀旁腺組織應在手術結束前植入胸鎖乳突肌內。甲狀旁腺主要由甲狀腺下動脈供血，少部分血供來源于甲狀腺最下動脈、甲狀腺上動脈等其他血管。血供的破壞也是術后甲狀旁腺功能減退的重要原因，手術時應緊貼甲狀腺被膜囊結扎甲狀腺下動脈進入甲狀腺的分支，以保護旁腺的血供[13]。

甲狀旁腺與甲狀腺的淋巴回流途徑不同，在甲狀腺注射納米碳后，除甲狀旁腺、喉返神經不會被黑染外，甲狀腺、頸部淋巴管及淋巴結均被黑染，使之易于區分。因此，在手術操作中注意保護及避免損傷未被黑染的組織就可以很好的保護甲狀旁腺和喉返神經。

Wu guo T等[4]回顧性評估了甲狀腺癌手術中注射納米碳和使用傳統方法進行淋巴清掃的淋巴結檢獲量及甲狀旁腺誤切率。結果顯示，使用納米碳示蹤提高了淋巴結檢獲量，將傳統方法中每例2.32個的檢獲量提高到2.7個，且檢獲的淋巴結陽性率從58.65%提高到87.4%；使用納米碳使甲狀旁腺誤切率從16%下降至2%。從而證實了納米碳一方面有助于定位黑染的淋巴結，減少淋巴結遺留，使淋巴結清掃更為徹底；另一方面有助于減少甲狀旁腺的誤切，有效的減少術后甲狀旁腺功能低下的發生。楊曉暉等[14]對43例腔鏡甲狀腺癌手術患者進行是否使用納米碳標記的對照實驗，發現標記組2例標本中術后病理找到甲狀旁腺，對照組10例找到甲狀旁腺，其差異有統計學意義；實驗組清掃出淋巴結平均為( 9.67±5.26) 枚， 對照組平均為( 4.95±2.54) 枚，兩組差異有統計學意義(P=0．001)，且發現標記組檢出的淋巴結中微小淋巴結數量明顯較對照組多。從而說明納米碳不僅能降低甲狀旁腺誤切率，還能提高淋巴結檢獲率特別是微小淋巴結檢獲率。王軍武，王丹，馬云海等[15-17]在關于納米碳在甲狀腺癌手術中保護甲狀旁腺作用的研究中也得出了類似的結論。

臨床上在納米碳之前術中保護甲狀旁腺的方法主要有：(1)術中冰凍確定重植法；(2)精細局部解剖法(甲狀腺被膜外解剖)；(3)沉浮實驗法(下沉者為甲狀旁腺組織、漂浮者為脂肪)。近年來納米碳在甲狀腺癌手術中的應用，可以有效的使甲狀旁腺與黑染的淋巴結及其甲狀腺周圍其他組織區分開來，較其他方法更直接、準確、簡便，有助于術中甲狀旁腺的辨認及預防術后甲狀旁腺功能低下，具有重要的臨床意義。

2 納米碳在甲狀腺癌淋巴結清掃中的作用

分化型甲狀腺癌生長較緩慢，早期可出現頸部淋巴結轉移，但預后良好。甲狀腺切除和合理淋巴結清掃是公認治療甲狀腺乳頭狀癌的最佳選擇。但目前手術中淋巴結清掃的范圍仍存在爭議，一般情況下臨床上甲狀腺癌NⅠa頸淋巴結轉移，行頸中央區淋巴結清掃術(Ⅵ區)。NⅠb頸淋巴結轉移，行改良性頸淋巴結清掃術(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ區)。發現有上縱隔淋巴結轉移，同時行該區(Ⅶ區)淋巴結清掃。對于cN0分化型甲狀腺癌是否行淋巴結清掃術手術國內外觀點尚不一致，Steward等[18]研究認為，目前研究沒有充分證據表明預防性Ⅵ區淋巴結清掃可以降低甲狀腺癌術后復發率及死亡率，但研究結果提示其可增加患者術后并發癥的發生率。國內學者認為，影像學檢查未見陽性淋巴結的甲狀腺癌患者行保守的預防性Ⅵ區淋巴結清掃，其復發率低，預后較好。除預防性Ⅵ區淋巴結清掃外其他大范圍的淋巴結清掃對沒有淋巴結轉移的患者都是不必要的。所以，尋找一種能準確判斷淋巴結轉移情況的方法來指導淋巴結清掃成為臨床研究熱點[19]。納米碳的應用可有效顯示前哨淋巴結(Sentinel lymph node,SLN)以及微小淋巴結及淋巴管(1～2 mm)，有助于指導選擇最佳的手術方式[20]。術前CT、B超等檢查難以發現微小淋巴結轉移，引流淋巴管也無法顯示，由于納米碳具有淋巴系統趨向性，從而能清晰顯示甲狀腺癌的淋巴引流途徑。微小淋巴結及淋巴管黑染后可被識別，彌補了影像學檢查和傳統術中肉眼分辨的不足。同時，微小淋巴結常可位于Berry韌帶和甲狀旁腺周圍，與正常組織結合緊密，晚期可直接侵犯喉返神經[21]。常規的清掃難以達到徹底清楚，若這些淋巴結清掃不干凈則很可能導致甲狀腺癌復發，納米碳的應用可以清晰辨認此類淋巴結，從而更徹底的清楚，降低復發率。

Hao RT等[22]在納米碳與美藍作為淋巴示蹤劑在甲狀腺癌手術作用的研究中將100例患者隨機分為納米碳組和美藍組(各50例)，清掃出淋巴結數分別為126 粒和102粒，術后組織病理證實為陽性淋巴結數分別為77和48，其陽性率61.1%，明顯高于美藍47.1%，其結果差異有統計學意義。證實納米碳的淋巴染色率較美藍高；且納米碳淋巴結黑染時間比美藍長[23]，給手術醫師足夠的手術操作時間。

蘇力夫等[24]在納米碳應用于甲狀腺乳頭狀癌的研究中，24例甲狀腺乳頭狀癌患者行患側功能性頸淋巴結清掃術時應用納米碳，將前哨淋巴結及清掃的頸淋巴結組織分別送病理檢查。結果24例甲狀腺乳頭狀癌患者中，有22例提示了前哨淋巴結，平均每例1.86粒，15例為陽性，其檢出率為91.67%，靈敏度為86.67%；準確度為54.17%～83.33%，前哨淋巴結檢出率在VI區最高77.27%。說明納米碳可較準確地反映頸部淋巴結狀況，對判斷甲狀腺癌是否有淋巴結轉移有較高的參考價值，也可以指導臨床對甲狀腺癌手術方式及范圍的選擇。

甲狀腺癌手術中納米碳的應用，能夠清晰的顯示甲狀腺癌的淋巴轉移情況，指導手術方式及其淋巴清掃的范圍，不但可以避免淋巴組織遺漏，而且還可以防止過度淋巴結清掃導致甲狀旁腺功能低下、永久性低鈣血癥、喉返神經損傷等并發癥的發生，較美藍等其他淋巴結示蹤劑具有更明顯的優勢。

3 納米碳在甲狀腺癌手術保護喉返神經的作用

由于喉返神經上無淋巴回流，注射納米碳后，中央區的脂肪組織中的淋巴管被黑染，而喉返神經不會被黑染，呈銀白色、條索狀，縱向走行于氣管食管溝內，可以起到喉返神經的負顯影辨認保護作用[6]。

申虹等[25]在關于納米碳在甲狀腺癌手術中對頸部Ⅵ區淋巴清掃和甲狀旁腺功能及喉返神經功能保護價值的研究中，得到的結果是：實驗組和對照組共109例患者中均無醫源性永久喉返神經麻痹的病例出現，其結果并不能說明納米碳對保護喉返神經功能有肯定作用。得出此結論的原因可能是樣本數量的限制，因為常規手術中只要認真仔細辨認喉返神經，醫源性永久喉返神經麻痹是可以避免的(除癌組織侵犯喉返神經或與之粘連緊密外)。但是，在臨床上納米碳對于喉返神經的辨認作用是肯定的，有助于手術醫生清晰辨認，指導手術操作。

4 納米碳的使用方法和步驟

4.1 術前注射法 由于納米碳的黑染時間較長，所以為了節約手術時間，可在術前1～7天在超聲引導下進行穿刺注射。用1 mL皮試注射器(或球后針頭)抽取納米碳在超聲引導下分別在甲狀腺上、中、下極注入0.2 mL。注射時應回吸，回吸無血液時方可注射，但是甲狀腺癌囊性變伴出血壞死的患者可能回吸出血性液體，應注意鑒別。術前注射雖可以節約手術時間，避免納米碳污染開放的手術視野，但也存在不足之處：(1)注射不準確或注射失敗，導致黑染效果不佳；(2)納米碳注射到正常組織使之黑染，導致開放手術時視野不清晰，解剖結構不清楚；(3)當注射到瘤體時有致癌癥種植轉移可能；(4)注射部位皮膚黑染。

4.2 術中注射法 (1)常規頸部低領弧形切開，分離頸闊肌皮瓣，從頸白線開始分離(外側入路除外)，依次分離頸前帶狀肌暴露甲狀腺及腫瘤組織(注意不要損傷甲狀腺真被囊)[26]；(2)用皮試注射器抽取納米碳， 在甲狀腺上、中、下各取一點，每點注射量約為0.2 mL；(3)為防滲漏，注射針頭在組織中潛行一段距離后回抽無血后再緩慢推注，防止納米碳直接注入血管內；(4)拔出針頭后用紗布輕壓穿刺點(10 min)，注射后10～15 min 后即甲狀腺組織及淋巴組織即可被黑染。術中注射法雖然需要占用不少手術時間，但其在直視下操作，準確性較好，較術前注射法更安全可靠。

5 展 望

納米碳作為一種使用方便、無毒、淋巴顯影明顯、性能穩定的淋巴示蹤劑，能有效識別和保護甲狀旁腺，避免術后甲狀旁腺功能低下等相關并發癥的出現。在甲狀腺癌淋巴結清掃的應用中，其具有淋巴示蹤清晰，染色時間長等特性，可增加陽性淋巴結的清掃率，避免遺漏。同時對喉返神經的負顯影作用，有助于手術醫生清晰辨認喉返神經，指導手術操作。鑒于納米碳上述多種重要作用，其在甲狀腺癌的手術中具有廣闊的應用前景。但是，在甲狀腺癌手術中運用納米碳的長期預后情況的報道極少，需要進一步的研究。

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Research Progress of Nano-carbon in the Operation of Thyroid Carcinoma

LANXian-bin1,PENShao-ping2

(1.Master'sGraduateStudent,Grade2014,GannanMedicalUniversity;2.Dept.ofOtolaryngology,theFirstAffiliatedHospitalofGannanMedicalUniversity,Ganzou,Jiangxi341000)

Thyroid carcinoma is the most common carcinoma tumor in head and neck.The incidence of thyroid carcinom is increasing year by year in the world. Currently, surgery is the main treatment method. The relationship of anatomical structure between thyroid gland and parathyroid gland, recurrent laryngeal nerve, cervical lymph nodes is complex. The key issue of thyroid cancer surgery is the protection of parathyroid gland and recurrent laryngeal nerve and the treatment of cervical lymph nodes. The nano-carbon suspension as an effective lymphatic tracer can be used to dye thyroid gland and neck lymph node tissue black, and distinguish them from the parathyroid gland and recurrent laryngeal nerve under naked eye, which effectively solves the key problem of the operation of thyroid carcinoma.

thyroid carcinoma; nano-carbon; parathyroid gland; neck lymph node dissection; recurrent laryngeal nerve

R730.5

A

1001-5779(2016)06-0985-04

10.3969/j.issn.1001-5779.2016.06.049

2016-05-04)(責任編輯：劉仰斌)

*通訊作者：彭韶平，男，碩士，主任醫師，教授，碩士生導師。研究方向：喉癌的基礎與臨床。E-mal：psp666@126.com