他莫昔芬治療乳腺癌的不良反應之中醫辨治

陳緒　劉婕　卞衛和　姚昶

210046　南京中醫藥大學研究生院[陳緒(碩士研究生)、劉婕(碩士研究生)]；南京中醫藥大學附屬醫院乳腺外科(卞衛和、姚昶)

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·學術論壇·

他莫昔芬治療乳腺癌的不良反應之中醫辨治

陳緒劉婕卞衛和姚昶

210046南京中醫藥大學研究生院[陳緒(碩士研究生)、劉婕(碩士研究生)]；南京中醫藥大學附屬醫院乳腺外科(卞衛和、姚昶)

【摘要】乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。內分泌治療是乳腺癌治療的重要組成部分，然其不良反應嚴重影響了患者的生活質量，降低了規范化治療的完成率。中醫藥在改善他莫昔芬不良反應上有獨特優勢。筆者在總結導師經驗的基礎上，結合臨床實踐與理論知識，認識到該病的辨證特點為腎虛、肝郁、心腎不交，治療上應從腎、肝、心三臟入手，采取補腎、疏肝、寧心、協理陰陽的治則治法，擬“疏肝寧心調陰陽方”用于臨床實踐，臨證取得良好療效。

【關鍵詞】乳腺癌；他莫昔芬；不良反應；中醫辨治

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在中國約有三分之二的患者需要接受內分泌治療[1]。長期的內分泌治療所帶來的不良反應，嚴重影響患者生活質量，甚至降低乳腺癌患者規范化治療的完成率，成為乳腺病科醫生關注的熱點問題。

他莫昔芬是乳腺癌內分泌治療中最常用的藥物之一，其不良反應主要有月經失調、潮熱汗出、煩躁易怒、心悸失眠、頭暈頭昏、陰道分泌物增多、抑郁、腹脹、厭油膩、子宮內膜增厚等。縱觀中醫經典，并無對這一臨床癥候群的歸納總結，也無具體的病名，更無指導性辨治方藥。在臨床實踐、跟師學習的過程中，認識到他莫昔芬治療乳腺癌不良反應中醫治療的關鍵仍是辨證施治，即在辨證的基礎上，對癥下藥，方能收到良好的療效。筆者總結導師經驗，將臨床實踐與理論知識相結合，淺談對他莫昔芬治療乳腺癌不良反應中醫辨治的認識。

1他莫昔芬治療乳腺癌的不良反應之中醫辨證

1.1腎虛為本

腎主藏精，腎中精氣漸充，產生“天癸”，月經來潮；腎中精氣減少，“天癸”漸少，月經則由正常轉為紊亂，最終停經。因此月經的正常來潮，與腎中精氣密切相關。服用他莫昔芬的患者絕大多數是在手術、化療和(或)放療之后，元氣耗傷，即使是年輕女性，亦會出現月經稀發，或閉經的癥狀，改變了正常的生理過程，使“腎氣衰，天癸竭”的生理狀態病理性出現，預示著腎中精氣虧虛，陰陽失衡。腎的另一生理功能為腎主水，即腎中精氣的蒸騰氣化，主宰著整個津液代謝。口服他莫昔芬的患者出現烘熱汗出的癥狀，也與腎中精氣虧虛，影響汗液代謝相關。

這一辨證要點也得到臨床實踐的驗證。于潔等[2]認為，口服他莫昔芬產生的類絕經期綜合征其本在腎，病機以腎精虧虛、陰陽失調為主。臨床觀察75例患者，使用三苯氧胺加六味地黃丸和加味逍遙丸與單用三苯氧胺相對照，結果發現兩組的卡氏評分改善率分別為43.2 %和7.9 %，前組明顯改善患者的生存質量。

1.2肝郁有因

口服他莫昔芬治療的乳腺癌患者，易出現抑郁、月經失調，煩躁易怒等肝郁的癥狀。因罹患癌癥對于大多數患者是一種心理創傷。手術之后，自身的不完整，更是一個極大的心理挑戰。同時后續的一系列治療，帶來的長期身體不適，使得乳腺癌患者情緒不穩，易出現波動。現代醫學認為，長期口服他莫昔芬能導致中樞和周圍神經中的單胺類及鴉片肽類神經遞質濃度發生波動，植物神經系統紊亂[3]，導致情志失常。

氣虛血瘀是乳腺癌術后的基本病機之一[4]。氣血的關系十分密切，氣虛可致血瘀血虛；反過來，血虛血瘀能進一步加劇氣虛氣滯，導致氣血運行異常。肝的生理功能是主疏泄和主藏血，能夠調暢情志，通調月經，控制月經來潮的血量。其生理功能的正常，依賴于氣血的正常運行。氣虛血瘀，肝之疏泄功能也隨之減退，出現肝氣郁結之癥，臨床上表現為月經失調，煩躁易怒，抑郁等癥狀。

總而言之，長期口服他莫昔芬的患者本身易出現肝郁之證，而術后氣虛血瘀的病理狀態又能更進一步加劇肝疏泄功能的減退，導致肝氣郁結。二者相互作用，形成惡性循環，也使得“肝郁”貫穿該癥候群的始終。

1.3心腎不交

臨床上可見到一些患者出現潮熱盜汗、煩躁易怒、心悸失眠、頭暈頭昏等心陽偏亢的癥狀。中醫經典理論認為，心屬火，居上而屬陽，腎屬水，居下而屬陰。心火必須下降于腎，腎水必須上濟于心，心腎相交，心腎之間的生理功能才能協調。而口服他莫昔芬治療的患者以腎虛為本，腎水不能上濟于心而凝聚，心火不能下降于腎而獨亢，使得心的生理功能出現異常，導致心腎不交。

綜上所述，乳腺癌患者長期口服他莫昔芬治療出現的一系列癥候群，與腎、肝、心三臟功能的失調密切相關，因此辨證應從這三臟入手。

2他莫昔芬治療乳腺癌不良反應的治則——補腎疏肝寧心，協理陰陽

腎虛、肝郁、心腎不交是乳腺癌口服他莫昔芬患者主要的辨證特點，治療上應從腎、肝、心三臟入手，采取補腎、疏肝、寧心的方法，補腎柔肝，交通心腎，使腎精得充，肝有所藏，水火相濟。

然陰陽學說認為，世界萬物都是陰陽二氣對立統一的結果。人作為一個有機整體，當體內陰陽處于“陰平陽秘”的動態平衡之中，臟腑的生理功能才能正常，同樣，臟腑生理功能的正常，亦是機體陰陽平衡的保障。當腎、肝、心三臟的生理功能失調時，必然會導致機體陰陽失衡。

現代醫學認為，他莫昔芬能競爭性抑制雌激素與雌激素受體結合，改變雌激素受體構像，起到抑制乳腺癌發展的作用[5]。雌激素之于乳腺起到促進發育的作用，按照中醫基礎理論，可歸屬于“陽”的范疇。乳腺癌患者長期口服他莫昔芬，抑制雌激素的作用，即長期抑制“陽”，破壞了陰陽的動態平衡，形成陰陽失調的病理狀態。在此失衡狀態下，腎、肝、心三臟功能進一步失調，遂又加劇整體陰陽的失調，由此往復，形成惡性循環，臨床上即出現一系列內分泌紊亂的癥狀。

因此本病的治療僅僅從補腎、疏肝、寧心入手是不夠的，還應在此基礎上注重整體陰陽的調整，使人體重新達到“陰平陽秘”的平衡狀態，建立一個良性的循環，才能從根本緩解口服藥物導致的各類內分泌紊亂的癥狀。即乳腺癌他莫昔芬不良反應的治則是補腎疏肝寧心，協理陰陽，這一治則在臨床實踐中已得到證實，袁紹倩[6]在使用補腎法改善類絕經期綜合征的基礎上加以耳穴埋籽法調理陰陽，取得更好療效。

3改善他莫昔芬治療乳腺癌不良反應的方藥——疏肝寧心調陰陽方

在具體選方用藥上，應遵循審證求因，標本兼治的中醫理念，在補腎疏肝寧心的同時，調整陰陽，改善陰陽俱虛于下，兼見肝氣郁結，虛火上炎的復雜證候，最終使三臟功能得以正常，陰陽調和，恢復相對的平衡。同時應辨證與辨病相結合，雖然可視的乳腺癌病灶已被切除，但仍有復發轉移的可能性，用藥時適當選用抗腫瘤藥物繼續抗癌治療。因此，導師在古方和經方的基礎上，結合現代藥理學研究，擬“疏肝寧心調陰陽方”[7-8]用于臨床實踐。

具體方藥：仙茅、淫羊藿、黃柏、知母、金錢草、虎杖、酸棗仁、郁金、紅花、川牛膝、蒲公英、白花蛇舌草。

方解：方中以仙茅和淫羊藿為君，溫補腎陽；以黃柏、知母為臣，泄腎火而滋腎水，制約君藥之溫燥性，同時與君藥相輔相成，陰陽同補；以金錢草、虎杖、酸棗仁、郁金、紅花、川牛膝、蒲公英、白花蛇舌草為佐使藥，金錢草和虎杖走肝經，共奏疏肝理氣，清利肝經濕熱之效，酸棗仁寧心安神，郁金、紅花、牛膝則行氣活血，蒲公英及白花蛇舌草解毒散結，消癌毒。全方配伍，從中醫學角度，能調理陰陽，兼顧肝、心失調。從現代藥理學的角度入手，使用金錢草、虎杖，預防可能引起的肝功能異常；酸棗仁預防失眠；紅花、川牛膝、郁金預防子宮內膜增厚；蒲公英、白花蛇舌草預防腫瘤復發轉移。

加減：疲乏無力加炙黃芪，補腎益氣；頭痛眩暈加葛根、天麻、鉤藤，疏肝息風止眩；汗出較多加煅龍骨、煅牡蠣、浮小麥，收澀斂汗；潮熱汗出較甚者加山茱萸、桑白皮，蓋因潮熱盜汗屬肝腎陰虛之證，然腠理的開合由肺所主，長期潮熱汗出明顯者，蓋肝腎陰虛，虛火上擾心肺所致，上配以桑白皮清泄肺熱，下取山茱萸滋補肝腎，同時具有補虛斂汗之效[9]，二者相互作用，使腎水得濟，肺中虛火得清，共奏斂汗之功。脂肪肝明顯者加生山楂、荷葉，生山楂具有消食化積之效，而荷葉則能清熱利濕，二者皆走肝經，同時現代研究表明生山楂、荷葉都具有降血脂的作用[10]，二藥相伍，能減輕患者腹脹，厭油膩的癥狀。

4典型案例

患者, 女, 33 歲。右乳癌術后1年余。目前服用他莫昔芬行內分泌治療近1年。患者訴近來夜寐欠安，不易入睡，易醒，醒后難入睡，潮熱汗出明顯，納欠佳，稍進食油膩即腹瀉，時感乏力，易疲勞，月經3～4月一至，月經量少，色暗，有血塊，小便可。舌淡有紫氣, 苔薄白, 脈細弦。此為氣虛血瘀、陰陽不調所致，治以益氣活血、調理陰陽、扶正祛邪。具體擬方如下：仙茅10 g、淫羊藿10 g、黃柏10 g、知母10 g、金錢草15 g、虎杖15 g、酸棗仁30 g、郁金10 g、紅花10 g、川牛膝10 g、蒲公英15 g、白花蛇舌草15 g、炙黃芪15 g、合歡皮10 g、桑白皮15 g、山茱萸15 g、荷葉15 g、生山楂15 g。水煎服，每天1劑，服用14 劑后, 患者夜寐、潮熱汗出及納食較前好轉，腹瀉次數較前減少，月經仍未至，仍時感乏力不適，遂去合歡皮10 g，改黃芪15 g為30 g，續服14劑，患者癥狀較前好轉明顯。

按患者癥狀主要有失眠、潮熱盜汗、厭油膩、腹脹、月經失調，這些皆屬于口服他莫昔芬后出現的癥候群，結合患者舌苔脈象，辨證屬氣虛血瘀，陰陽不調，病位在腎、肝、心。患者術后正氣虧虛，氣虛則無力推動血行，血行不暢則瘀滯血脈，又服藥近1年，長期抑制體內雌激素水平，導致陰陽失衡。因此在運用“疏肝寧心調陰陽方”的基礎上，又根據患者的突出癥狀，加合歡皮疏肝寧心安神，炙黃芪益氣生血，山茱萸、桑白皮清肺熱斂汗，荷葉、生山楂清肝，消食積。辨治得當，臨證取得良好療效。

5討論

中醫藥在改善他莫昔芬治療乳腺癌不良反應上具有極大的優勢，其治療的關鍵仍是辨證施治。從臟腑辨證而言，該癥候群病位在腎、肝、心，在治療上應該從這三臟入手，采用補腎、疏肝、寧心的方法進行辨證施治。從陰陽辨證而言，《素問·陰陽應象大論》曰：“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀，變化之父母，生殺之本始，神明之府也。”表明陰陽之間相互平衡是維持人體正常生理功能的前提。而現代醫學研究發現，腫瘤的發生、發展、復發、轉移跟人體內環境的紊亂密切相關，即同患者體內陰陽的失衡密切相關。陰陽失衡造成人體臟腑生理功能失衡，形成正氣虧虛的狀況，降低抵御邪毒的能力，因此調整患者整體的陰陽平衡，使患者重新達到“陰平陽秘”的狀態，是可謂“正氣存內，邪不可干”，才能從根本上治療口服他莫昔芬產生的各類內分泌紊亂的癥狀。

參考文獻

[1]鄭瑩,吳春曉,張敏璐.乳腺癌在中國流行狀況和疾病特征[J].中國癌癥雜志，2013,23(8):561-569.

[2]于潔, 王笑民,楊國旺,等.六味地黃丸合加味逍遙丸治療乳腺癌合并圍絕經期綜合征的臨床研究[J].北京中醫藥大學學報,2008,15(5):17-19.

[3]陳淑嬌,李燦東,廖凌虹，等. 柴胡疏肝散對圍絕經期綜合征肝郁證大鼠海馬雌激素受體和神經遞質的影響[J].中華中醫藥雜志, 2013，28(5):1232-1236.

[4]張衛紅,卞衛和.卞衛和教授治療乳腺癌經驗舉隅[J].南京中醫藥大學學報,2007,23(2):126-128.

[5]N. Normanno, M.M. Di, E. De Maio. Mechanisms of endocrine resistance and novel therapeutic strategies in breastcancer[J]. Endocr Relat Cancer ,2005,12(4):721-747.

[6]袁紹倩.耳穴壓貼對乳腺癌患者改良kupperman評分影響的臨床觀察[D].廣州:廣州中醫藥大學,2013.

[7]楊靜,卞衛和.調理陰陽法對乳腺癌患者他莫昔芬治療毒副作用的影響[D].南京:南京中醫藥大學,2012.

[8]卞衛和,李琳,張曉清. 疏肝調陰陽方改善乳腺癌術后他莫昔芬不適癥狀群與提高生活質量的臨床研究[J].南京中醫藥大學學報,2013,29(6):529-531.

[9]羅寅亮,何澤云. 張錫純臨證運用山萸肉經驗初探[J].湖南中醫藥雜志,2012,28(2):99-100.

[10]孫晨光.論荷葉的減肥降脂作用[J].中醫臨床研究,2014,6(3):100-102.

(本文編輯： 蒲曉田)

(收稿日期：2015-10-01)

【中圖分類號】R737.9

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.04.017

作者簡介:陳緒(1990- )，女，2013級在讀碩士研究生。研究方向：中醫外科學乳腺疾病。E-mail：chenxu90726@126.com通訊作者： 卞衛和(1961- )，女，本科，碩士生導師，主任中醫師。研究方向：中醫外科學乳腺疾病。E-mail：bweihe@163.com