白血病真菌感染的新藥與臨床治療分析

呂乃武 王紅梅 張軼斌 劉福慶 賈 銳

白血病真菌感染的新藥與臨床治療分析

呂乃武 王紅梅 張軼斌 劉福慶 賈 銳

目的 探討白血病真菌感染的新藥與臨床治療。方法 選取白血病患者共276例，隨機分為對照組與觀察組，各138例。對照組患者接受兩性霉素B藥物治療，觀察組患者接受新唑類藥物伊曲康唑治療，對比2組患者治療效果。結果 使用伊曲康唑治療白血病真菌感染患者中有83例發生不良反應，發生率為60.14%，使用兩性霉素B治療白血病真菌感染患者中有60例發生不良反應，發生率為43.48%，2組數據比較，差異具有統計學意義（χ2=10.702，P<0.05）。結論 新唑類藥物可以有效抑制曲霉菌的生長，可以有效預防以及治療白血病真菌感染，具有安全性及有效性，值得臨床應用與推廣。

侵蝕性真菌感染；白血病；唑類；棘白菌素類

侵蝕性的真菌感染是白血病的一個常見的并發癥，容易致死。傳統的治療白血病真菌感染的藥物是兩性霉素B，具有比較大的副作用，例如腎毒性等。同時在治療過程中需要緩慢地提升藥物的劑量，不利于重危患者的搶救。20世紀90年代，白血病治療上使用氟康唑藥物，可以有效治療白色念珠，但是對非白色念珠以及曲霉素沒有作用。本次研究使用新唑類伊曲康唑藥物治療白血病真菌感染患者取得了良好的治療效果，現具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取于2008年2月～2015年5月來解放軍第四六三醫院接受治療的276例白血病真菌感染患者為研究對象，隨機分為對照組與觀察組，各138例。觀察組中，男90例，女48例，年齡12～78歲，平均年齡（35.9±4.6）歲。對照組患者男81例，女57例，年齡13～75歲，平均年齡（34.3±5.1）歲。2組患者在年齡、性別等一般資料上差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 對照組患者接受兩性霉素B(華北制藥集團生產，國藥準字號H13020284)藥物治療，對患者進行靜脈注射從1～5mg開始，之后每天觀察患者的情況逐量的增加5mg左右，療程為1～3個月，最高延長至6個月；觀察組患者接受新唑類藥物伊曲康唑（Ben-V enueLaboratories生產，生產批號H20040379）治療，對患者口服濃度為0.4μg/mL的伊曲康唑每天1次，療程為3個月。

1.3 診斷標準 符合以下任一條件者，即可確診為真菌感染：（1）患者感染部位采用鏡檢，發現有真菌菌絲或者孢子；（2）臨床治療上使用抗生素無效，使用抗真菌藥物后，相關的臨床體征消失。深部真菌感染按照全國統一的診斷標準診斷。

1.4 統計學方法 采用統計學軟件SPSS18.0對數據做統計學處理，計數資料以百分數和例數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 致死率對比 接受兩性霉素B藥物治療的138例患者，有12例患者死亡，致死率為8.70%；單純接受伊曲康唑藥物治療的138例患者，有1例患者死亡，致死率為0.72%，差異具有統計學意義（χ2=9.1177，P<0.05）。

2.2 不良反應發生情況對比 對于血液惡性腫瘤中性粒細胞減少合并發熱的患者，使用伊曲康唑治療白血病真菌感染患者中有83例發生不良反應，發生率為60.14%（83/138），使用兩性霉素B治療白血病真菌感染患者中有60例發生不良反應，發生率為43.48%(60/138)，2組數據比較，差異具有統計學意義（χ2=10.702，P<0.05）。

3 討論

急性的白血病具有一種比較威脅的并發癥，即侵蝕性真菌感染。治療白血病的真菌感染藥物比較多樣，12世紀出現的新型真菌抗炎藥物，主要有以伏立康唑及泊沙康唑為代表的新唑類藥物，還有棘白菌素類藥物。

長期使用抗生素藥物是引發真菌感染的一個重要因素。抗菌藥物能夠對腸道合成B族維生素的能力造化影響，進而降低患者的組織抵抗能力，有助于真菌吸附在呼吸道粘膜上，最終穿透組織器官，同時還會對人體內的蛋白代謝活動造成影響，甚至危害到肝臟、骨髓等組織器官。人體在長期使用抗菌藥物后，會使得其菌群失去平衡，促進致病菌的繁殖。

唑類的抗真菌藥主要劃分為兩類：咪唑啉以及三唑類。其中，咪唑類藥物一般屬于局部用藥，在臨床應用上比較廣泛，具有比較狹窄的抗真菌普，主要用于治療白色念珠菌[1]。

伊曲康唑是一種新型的唑類藥物，它可以有效治療念珠菌以及曲霉菌，可以用作白血病真菌感染的經驗性治療、搶先治療以及確診治療。Schuler等報道，伊曲康唑可以通過細胞色素代謝，其使用必須要注意與其他藥物的相互作用。

伏立康唑藥物也是一種新型唑類藥物，要擁有比伊曲康唑更廣泛的抗真菌普，對曲霉菌具有比較強的作用。伏立康唑藥物與伊曲康唑藥物比較類似的一點是，也可以經過細胞色素代謝，因此其使用也必須要注意與其他藥物的相互作用[2]。

現今研發的唑類新藥主要與Isavuconazole、ravuconazole以及ALbaconazole等[3]。其中，前兩種藥物具有眾多相似的地方，都具有廣譜抗菌活性，具有比較長的半衰期，具有比較廣的藥物分布范圍，同時藥物活性數據都支持藥物對侵襲性曲霉病以及念珠菌病的治療。該兩者藥物均在臨床試驗階段。Albaconazole針對念珠菌屬、隱球菌屬以及曲霉屬具有比較強的活性，同時在治療女性陰道的念珠菌病上具有良好的療效，同時具有比較好的耐受性，與其他藥物的相互作用比較少[4]。

棘白菌素類藥物是一種嶄新的藥物，可以作用到真菌上，對真菌的細胞壁合成具有阻礙作用。同時，由于人體細胞不具有細胞壁，因此認為此類藥物具有比較高的安全性[5]。已經投入生產的棘白菌素類抗生素藥物有卡泊芬凈、阿尼芬凈以及米卡芬凈。這三種藥物具有比較相似的抗菌譜，體外抗菌活性以及體內療效。該種抗菌藥物可以有效治療念珠菌屬，對平滑念珠菌以及光滑念珠菌也具有比較大的作用效果，可以有效抑制霉菌生長，同時對新生隱球菌沒有作用[6]。

兩性霉素B具有比較大的不良反應，先后研制出三種含脂類制劑：兩性霉素B硫酸膽甾醇酯、兩性毒素B脂質體復合物以及兩性霉素B脂質體[7]。這三種藥物具有的抗菌譜以及抗菌作用和常規制劑相同，同時它們在網狀內皮組織氣器官處分布，可以降低人體腎毒性，同時，三種含脂質兩性霉素B的抗菌譜以及抗菌活性比較相似，在臨床應用上可能會產生較大的毒副作用[8]。兩性霉素B具有多烯復合物，可以將不同組分去除，制成高密度的兩性霉素B。

[1] 王述華,鄧經德,劉素珍,等.頸椎骨折術后患者深部真菌感染原因分析與臨床治療[J].中華醫院感染學雜志,2014（14）:3567-3568,3571.

[2] 陳榮華,張曉娟,梁麗杰,等.伏立康唑與兩性霉素B治療急性淋巴細胞白血病真菌感染的臨床療效分析[J].中華醫院感染學雜志,2014(14):3450-3452.

[3] 楊尚倫.急性淋巴細胞白血病真菌感染臨床特點分析[J].實用癌癥雜志,2014(9):1182-1184.

[4] 梁莉.急性白血病合并真菌感染的病原學分析[D].山西.山西醫科大學,2007.

[5] 曹國洪.白血病肺部并發癥的臨床與CT研究[D].第一軍醫大學,2006.

[6] 邵劍峰,林茂芳,鐘永根,等.急性白血病患者醫院真菌感染的臨床分析[J].中華醫院感染學雜志,2007,17(1):29-31.

[7] 楊旭峰,郭歡儀,周麗莎,等.白血病肝臟真菌感染的CT表現[J].中山大學學報（醫學科學版）,2014,35(5):786-790.

[8] 陳榮華,郭樹霞,張曉娟,等.卡泊芬凈對成年人白血病真菌感染的療效分析[J].中華醫院感染學雜志,2013,23(14):3504-3505,3508.

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.7.094

遼寧 110000 解放軍第四六三醫院血液科 （呂乃武 王紅梅 張軼斌 劉福慶 賈銳）