腫瘤相關性失眠概況及中醫治療研究進展

孫旭 郭佼 馬云飛 王笑民

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·綜述·

腫瘤相關性失眠概況及中醫治療研究進展

孫旭 郭佼 馬云飛 王笑民

失眠是腫瘤患者高發的臨床癥狀，它增加了腫瘤患者的癥狀負擔，嚴重影響患者的生活質量。但是與其他腫瘤相關的癥候相比，它并沒有得到足夠的重視，缺少統一的治療指南。本文對現有的關于腫瘤相關性失眠(cancer-related Insomnia，CRI)的研究進行回顧，從CRI的定義及病因、臨床篩查、藥物及非藥物干預措施等方面闡述了現有研究的利弊，重點結合中醫經典及文獻研究總結了中醫藥治療CRI的理論依據，整理了現有的中醫藥治療CRI的臨床研究。綜合來看，CRI的有效干預措施不足，需要基礎和臨床進一步的研究。

失眠； 腫瘤； 臨床試驗

腫瘤相關性失眠(cancer-related insomnia，CRI)又稱為腫瘤相關性睡眠障礙、癌因性失眠，是與腫瘤和腫瘤治療相關的一個高發生率結果事件，作為腫瘤癥狀群中的一種，失眠在腫瘤患者中比較常見，特別是肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤的患者[1]。相關報道顯示，CRI發病率為19%～63%[2-4]。相關腫瘤癥狀研究表明，睡眠障礙的發病率僅低于疲乏，排在發病率的第二位[5]。現今，CRI的治療面臨文獻的相對不足以及缺乏統一的診斷標準、確切的評估手段等難題，基于此，本文以回顧現有的關于CRI的研究為手段，希望能通過對文獻的搜集總結尋找出確切證據，以支持CRI的評價和治療，也為今后的相關研究提供幫助。

1 CRI的定義及病因

CRI是一個嚴重的臨床癥狀，可造成患者白天的疲乏，認知的負面作用(例如注意力和記憶力的減退)，嚴重影響患者的健康和生活質量[6-8]。盡管如此，腫瘤相關性睡眠障礙并沒有得到像其他腫瘤相關性癥狀的關注。許多評價腫瘤患者癥狀的量表，比如埃德蒙頓癥狀評價量表就不包含有睡眠障礙。

睡眠是由大腦主動產生的生物節律控制，受環境因素影響[2,9-10]。睡眠對體溫的調節和免疫過程有著重要作用，高質量的睡眠對NK細胞的活性和循環輔助性T細胞的數量有著積極的影響[9]。睡眠障礙不僅影響患者的生活質量，還可造成更多的健康問題，增加了患者的入院次數和醫療負擔[11-12]。有研究表明，睡眠障礙不僅影響腫瘤患者的生活質量，并且還影響到患者的家屬及陪護者的生活質量[13]。CRI主要包括入睡困難、清晨覺醒過早、不能熟睡、睡眠時間短、睡眠中斷；臨床表現為平均每周大于3個夜里的失眠，不能入睡或者夜里覺醒時間大于30分鐘，睡眠時間與躺在床上的時間比值<85%，影響了患者日間的身體功能狀況[14-16]。一般人群的失眠癥狀按照病程可以分為3類，一過性或者急性失眠：病程小于4周；短期或亞急性失眠：病程大于4周小于3到6個月；長期或慢性失眠：病程大于6個月[17]。明確分類對治療方法的選擇具有指導作用。

對于腫瘤患者，失眠的病因是不明確的，有多重因素可能影響到患者的睡眠，主要分為3類，包括風險因素、持續因素、誘發因素[6-8,16,18]。風險因素主要包括：女性、高齡、家族史、個人史、精神疾病等；持續因素主要包括：過多的白天睡眠、作息不規律、不實際的睡眠期望、長期不當用藥史；誘發因素包括：腫瘤的侵襲引起的激素水平的改變，手術、放療、化療等治療因素，其他癥狀比如疼痛、疲乏的影響，因腫瘤或者腫瘤治療引起的壓力等。由此可見，CRI的病因需要更多的分子層面的研究，針對病因的靶向治療才能有望提供有效的臨床干預。

2 CRI臨床篩查和評估

與其他腫瘤癥狀一樣，重視臨床的篩查是有效治療的關鍵。一些CRI患者就診時不報告他們的睡眠問題，其中80%的患者假設這個問題是因為治療造成的，60%的患者錯誤的以為癥狀只是暫時的，甚至50%的患者認為醫生并不能幫助他們解決這個問題[14,19-20]。美國國立衛生研究院(national institutes of health，NIH)推薦使用2個問題詢問患者的睡眠問題：(1)你是否有平均每周三個或者以上夜晚的睡眠問題？(2)這些睡眠問題是否對你白天的狀態產生了負面影響？如果這2個問題的答案都是肯定的，那么就需要患者做一個睡眠障礙的針對性評估。

目前最廣泛使用的量表為匹茲堡睡眠質量指數量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI), 該量表包含19個與睡眠障礙相關的條目，包含了睡眠質量、睡眠時間和睡眠因素等綜合評價，得分越高代表睡眠質量越差，該表在國內由劉賢臣等[21]進行信度和效度檢驗，認為該量表適合國內患者應用。部分研究采用的是阿森納失眠量表(Athens insomnia scale，AIS)，相對PSQI，該量表只包含了5個條目，但是優勢在于對白天的的功能進行了評價，該表作為一般的睡眠情況篩查具有快速方便的優勢，但是作為深度的評測、評價效能較PSQI不足。

其他量表如失眠嚴重程度指數(insomnia severity index，ISI)和埃普沃斯嗜睡量表(Epworth sleepiness scale，ESS)，由于適用范圍較為狹窄，不適用于CRI的評測。患者的自我睡眠日記是一項重要的主觀評價工具，但是由于每天的記錄負擔和數據丟失問題使得可行性較差[21]，睡眠日記有助于臨床醫生對隨訪時間較長、不能經常就診的患者進行睡眠質量評價。客觀的評估可以采用多功能睡眠記錄儀(polysomnography，PSG)，其評價范圍非常廣，包括神經功能、心肺功能的評價，但是PSG評測需要患者在特定的實驗室，這無疑減低了患者的依從性。現有的情況下，客觀和主觀的評估相結合是最好的評估方式[1]。臨床工作中，通常可以發現CRI伴隨疼痛和疲乏，以及焦慮、抑郁等精神病學的癥狀[4]。為了更好的反應患者的睡眠狀況和病因，以及治療效果，建議也對這些癥狀進行評估。由于目前缺乏國際公認的評估手段，臨床試驗設計中應該注意不能僅是多個評價方式的累計，更應該注重的是不同評估手段的互補性。

3 非藥物干預措施

3.1 認知行為療法

認知行為療法(congnitive behavioral thraphy，CBT)主要是通過多種干預措施相結合，包括睡眠限制、刺激控制、認知重建、睡眠教育、睡眠衛生等，達到改善睡眠的目的[7，22-24]。Savard等[25]對27例乳腺癌失眠患者進行了為期8周的CBT治療，對照組采用常規治療，主要的療效評價采用ISI和PSQI，結果顯示在睡眠效率、覺醒時間、ISI評分等方面，CBT治療組患者的睡眠情況有明顯改善，但是總睡眠時間沒有顯著差異。該試驗結果也得到了Fiorentino等[26]和Berger等[27]兩個大樣本的隨機對照試驗的支持，這兩個研究同樣顯示出CBT對乳腺癌失眠患者的睡眠質量和睡眠效率有較好的治療效果，但是兩個試驗中采用的睡眠活動記錄儀取得的數據差異無統計學意義；而且Berger等[27]試驗也表明，在CBT治療后1年與對照組相比，差異沒有統計學意義。Espie等[28]的研究納入了不同類型的腫瘤失眠患者，對照組僅僅采用睡眠教育，5周后的治療顯示CBT干預組在睡眠潛伏期、覺醒時間、睡眠效率方面取得了顯著的改善。

3.2 鍛煉干預

Payne等[29]嘗試以步行鍛煉作為CRI的干預方法，對照組采用常規治療，干預組患者在PSQI的評分和通過睡眠活動記錄儀顯示的覺醒時間和夜間活動顯示出了顯著差異，Tang等[30]的研究也支持了這一結果。Cohen等[31]觀察了30例淋巴瘤失眠患者，治療組患者進行了8周的瑜伽鍛煉，與對照組相比，患者的PSQI評分有顯著性差異。鍛煉可能使CRI患者受益，但是現有的文獻存在偏倚[32]，所以鍛煉療法的療效需要更高級別的臨床研究去驗證。

3.3 針刺治療

Chung K[33]制作了一篇關于針刺治療失眠的系統評價，該研究結果發表在Cochrane圖書館，該系統評價納入33個研究，涉及2293受試者，研究結果顯示，針刺能夠改善一般人群的睡眠質量。該系統評價納入的研究干預措施包括一般針刺、頭針、電針等，國內的諸多研究嘗試從耳針、灸法、電針、梅花針、滾針、穴位埋線、拔罐、杵針等各方面探索對于一般人群的失眠的治療，并且取得了一定的療效。目前關于針刺治療CRI的高質量研究不多，檢索到的國外數據庫文獻研究多為小型的臨床試驗。Otte等[34]開展了一項單組臨床試驗，采用睡眠活動記錄儀作為主要的療效評價，經過3個周期的針刺治療，10例乳腺癌患者的入睡時間和夜間覺醒時間得到顯著的改善。在Feng等[35]開展的針刺對于腫瘤患者抑郁的療效的研究和Frisk等[36]開展關于針刺對于腫瘤患者的潮熱療效研究中，睡眠障礙作為伴隨癥狀也得到了顯著的改善，但是因為睡眠障礙不是主要的治療目標，因此通過這兩個研究不能確定針刺是否對CRI具有直接的療效。國內的宋建蓉等[37]開展了一項較大樣本量針刺治療CRI的隨機對照試驗，試驗組針刺百會、印堂、神庭、神門、足三里、三陰交，對照組口服艾司唑侖，采用睡眠效率和PSQI作為評價指標，試驗結果顯示試驗組與對照組療效相當，后期隨訪試驗組療效高于對照組，顯示了針刺對CRI具有較好的療效。在該實驗中，雖然統計研究表明患者基線資料具有可比性，但是試驗對納入患者的腫瘤類型和治療措施等較多因素未作詳細的限制，因此該結論需要后期設計更好的高質量試驗來驗證。由于該研究中試驗組同時還艾灸神闕、關元等穴位，試驗組的療效是來自針刺或者艾灸，也需要進一步分析探討。

4 藥物干預

關于藥物干預CRI的文獻非常有限，缺少相關的大樣本隨機對照試驗研究。目前臨床常用的治療失眠藥物有如下5類。

4.1 苯二氮卓類藥物

非選擇性拮抗γ-氨基丁酸A復合受體，具有鎮靜催眠、抗焦慮和肌松弛作用，是治療失眠藥物中應用最廣泛的一類藥物。按照其作用時間，可以分為短效、中效、長效三種。短效藥物主要用于入睡困難的患者；中效藥物對入睡困難和易醒的患者有較好的療效。短效用藥時間建議不宜超過4周，但是一旦患者選用了有效的短效藥，很多患者拒絕停藥或者換藥。藥物的不良反應為白天的持續鎮靜作用、眩暈和共濟失調等。近年來，苯二氮卓類藥物的濫用和依賴性已引起人們的廣泛關注，長期大量使用和藥物的依賴性已被臨床證實[17]。

4.2 非苯二氮卓類

非苯二氮卓類藥物,像唑吡坦被報道有更多的受體選擇性和較少的不良反應[9]，盡管缺少該類藥物的藥效、安全性、耐受性以及藥物依賴的長期研究，但是該類藥物被認為優于苯二氮卓類藥物[1]。

4.3 抗抑郁藥

臨床上常用作治療失眠的抗抑郁藥包括阿米替林、多慮平、米氮平、曲唑酮等。如果患者失眠的主要病因是抑郁，那么該類藥物可作為治療失眠的首選藥物。該類藥物不良反應包括：口干、譫妄和體位性低血壓等。

4.4 激素替代類藥物

褪黑素可以通過調節睡眠覺醒周期來提高睡眠質量[38-40]，它或許可以使初期的失眠患者受益，但是它所表現出來的口干、便秘等不良反應同樣不容忽視。同時，它在腫瘤相關性失眠的作用沒有得到進一步的研究。

5 CRI的中醫病機分析

CRI可歸屬于中醫學“不寐”的范疇，《足臂十一脈灸經》《陰陽十一脈灸經》《黃帝內經》和《難經》中都有記載，“不得臥、目不冥”等。正常的睡眠依賴于人體的“陰平陽秘”。不寐的病因錯綜復雜，核心病機在于陰陽失調，《靈樞·口問》言：“衛氣晝日行于陽，夜半則行于陰，陰者主夜，夜主臥……陽氣盡，陰氣盛，則目瞑，陰氣盡，而陽氣盛，則寤矣。”從陰陽的角度來說，睡眠可以歸納為以下幾個方面：陽入于陰則眠；陽動于陰則夢；陽出于陰則醒。

5.1 外邪致病

外邪侵襲，損于陰陽。《靈樞·邪客》曰：“夫邪氣之客人也，故令人目不瞑，不臥出者，……今厥氣客于五臟六腑，則衛氣獨衛其外，行于陽，不得入于陰。行于陽則陽氣盛，陽氣盛則陽躋陷，不得入于陰，陰虛，故不瞑。” 《靈樞·淫邪發夢》記載：“正邪從外襲內，而未有定舍，反淫于藏，不得定處，與營衛俱行，而與魂魄飛揚，使人臥不得安而喜夢。” 《景岳全書》也將失眠分為有邪、無邪兩類。

5.2 內傷情志

情志不舒，心神不安，肝氣怫郁，心神不安而不寐。不寐，《內經》中有云：“肝藏魂，主情志，喜條達，惡抑郁。若數謀不決或情志不暢則肝氣郁結，氣樞不轉，欲伸則內擾神魂而致不寐。”《癥因脈治·內傷不得臥》曰：“肝火不得臥之因，或因惱怒傷肝，肝氣怫郁；或盡力謀慮，肝血所傷。肝主藏血，陽火擾動血室，則夜臥不寧矣。”又如《景岳全書·不寐》中所說:“蓋寐本乎陰，神其主也。神安則寐，神不安則不寐。”情志不暢，郁而化火，擾動心神而不寐。

5.3 營衛失常，目不得瞑

營衛是人體生命活動的重要物質基礎，他們的正常運行是人體必需維持的基本生命節律[41]。從生理上看，衛氣的正常運行造成了人體的日常睡眠覺醒，而且這種規律是與自然界的晝夜節律相應的。人體睡眠覺醒節律是依賴于衛氣隨天時交替行于陰陽。《靈樞·口問》：“衛氣晝日行于陽，夜半則行于陰。陰者主夜，夜者臥。”又“陽氣盡，陰氣盛，則目瞑；陰氣盡而陽氣盛則寤矣。”《難經·四十六難》曰：“榮衛之道澀，故晝日不能精，夜不得寐也。”故營衛失和，運行無調而致不寐。

5.4 飲食失節，脾胃不和

脾胃中焦是全身氣機升降之樞紐，飲食失節，脾胃不和所導致氣滯中焦，脾胃升降失司而不寐[41]。陽不升，濁陰不降，陽氣浮越于外而臥寐不安。如明代榮景明所言：“中脫之氣窒塞不舒，陰陽之脈逆而不下，而不寐之證作矣。”或過食肥甘厚味，蘊濕成痰，久而化熱，釀生痰熱，擾動心神而不寐。如《張氏醫通·不得臥》云：“脈滑數有力不眠者，中有宿滯痰火，此為胃不和則臥不安也。”

6 CRI的中醫證型分析

曹欣等[41]對200例CRI患者進行調查，發現CRI的中醫證型分為肝郁化火(13%)、痰熱內擾(8%)、心膽氣虛(18.5%)、心脾兩虛(44.5%)、陰虛火旺(16%)，且實證的失眠程度較虛證的失眠程度重。王志祥等[42]經過多年的臨證經驗將化療的腫瘤患者分為脾虛濕困、肝胃不和、心膽氣虛、心陰虧虛、心脾兩虛等5個證型，認為CRI患者在化療期間心脾兩虛的證型最多。眾多的醫家經驗和調查關注的是普通人群的失眠，關于CRI的中醫證型研究不多，由于缺乏研究支持，現在尚不能確認腫瘤患者與普通人群失眠的中醫證型的差別。同時CRI是否由于患者接受的抗腫瘤治療的類型不同而有所差別，需要更多的研究來探索。

7 CRI的中醫藥干預療法

除了針刺治療CRI得到廣泛關注外，在辨證施治原則指導下給予CRI患者中藥組方的療效得到了臨床的證實。

7.1 中藥干預

張志明[43]報道了天王補心丹對證屬陰血虧虛、虛火內擾心神的腫瘤患者的失眠具有較好的改善，有效率達到82.37%。李志明等[44]采用加味桂枝甘草龍骨牡蠣湯治療35例符合心陽虛的CRI患者，1個療程后總有效率為94.29%。裴霞等[45]組織了另一項單臂臨床試驗顯示辨證論治可以較好改善CRI的癥狀。但是這些非隨機對照的試驗證據力度不足。吳智琴[46]觀察了自制中藥足療治療腫瘤患者失眠癥狀的療效，治療組給予自制的中藥粉劑(組成為酸棗仁湯和天王補心丹二方加減，主要成分為酸棗仁、茯苓、生地黃、麥冬)開水沖泡后，患者浸泡雙足，對照組給予安樂舒定片1 mg，1個療程后，治療組患者的睡眠總時間得到了顯著的改善。王珺[47]采用經典方“孔圣枕中丹”治療證屬心腎不交的CRI患者，取得了較好的臨床療效。

7.2 穴位按壓

宋亞平等[48]將100例化療期間失眠的患者隨機分為2組，對照組給予常規護理，觀察組在此基礎上給予耳穴壓豆，干預10天后，使用PSQI和睡眠效率值進行評價，觀察組的總有效率達到80%。陸鳳琴等[49]和金淑等[50]都采用了耳穴壓豆法治療CRI，也均取得了較好的療效。上官小影等[51]對CRI納入的156例患者隨機分組，試驗組在常規護理基礎上采用手掌穴位按壓，對按壓力度、時間進行了較為嚴格的要求，1個療程后，試驗組有效率達到了64.1%。

7.3 灸法

徐頌安[52]在患者化療前5天對關元、足三里、脾俞等穴位進行隔姜灸，每周3次，每次20分鐘，治療持續至化療開始后第60天，患者的的失眠癥狀得到較大改善。

國內中醫藥干預CRI都取得了較好的療效，但是上述試驗都未采用權威的量表作為評價工具，樣本量較小，中藥干預的臨床試驗方法學質量較低，加上CRI中醫證型的不統一，這都限制了中醫藥治療CRI的大型多中心的臨床試驗的實施。

8 討論

CRI增加了腫瘤患者的醫療負擔，對患者的生活質量有嚴重的影響，應該引起臨床醫師和研究者的重視。CRI病因較為復雜，發病機制的探索需要更多的試驗研究。面對CRI患者，應綜合患者的整體狀況，制定合理的睡眠目標，選擇個體化的治療才能使患者受益。CBT療法無不良反應，患者容易接受，通過對現有的關于CBT的大樣本隨機試驗研究回顧，CBT的療效有足夠的證據支持，但是由于其他干預措施缺少高質量的研究，因此還不能確認CBT是否對于其他干預具有優越性[53]。在部分大樣本隨機試驗中，采用睡眠活動記錄儀作為CRI療效客觀評價，雖無統計學差異，但這可能與睡眠活動記錄儀低敏感性有關，Buysse等[54]指出，睡眠活動記錄儀不如睡眠記錄準確，但是作為一種客觀的測量指標，具有臨床適用性，可作為患者主觀評價睡眠參數的標準。實際臨床工作中，CBT治療較為繁瑣，對臨床醫師的實施技能較高，其臨床可行性可能低于藥物治療[4]。

研究顯示，非藥物治療對于CRI有顯著地改善，但是晚期的腫瘤患者，由于病情的嚴重使得CBT的作用受限。對于腫瘤病人來說，綜合患者的預期的生存期和生活質量，謹慎的使用藥物是合理的支持療法，因為它能明顯地改善患者的生活質量[2]，但是可能的藥物長期依賴性問題是不容忽視的。對于接受腫瘤治療的患者來說，另外一個需要關注的是藥物間的相互作用。美國國立癌癥研究所推薦藥物性和非藥物性干預聯合應用。目前尚未有較多的非藥物干預與藥物干預聯合治療的研究，其聯合應用的療效需要更多的臨床研究去驗證。

目前的西醫治療采用的藥物干預造成的患者藥物負擔以及與腫瘤治療用藥之間不可忽視的藥物之間作用，使得CRI患者對西醫治療耐受較差，考慮到辨證施治原則指導下的中藥和針刺對CRI顯示出了積極的信號，現有的研究已顯示中藥和針刺對于一般人群的睡眠問題有較好的改善，因此需要更多的設計良好的關于中醫藥療效的大樣本RCT研究來證明其安全性和療效。

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(本文編輯： 韓虹娟)

Research proghess of cancer-related insomnia and TCM treatment

SUNXu，GUOJiao，MAYun-fei，etal.

OncologyDepartment，BeijingHospitalofTCMAffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing100010，China

WANGXiao-min，E-mail：wangxiaomin_bhtcm@126.com

Insomnia is highly prevalent in cancer patients. Insomnia increases cancer symptom burden and impairs quality of life. However, it has not gained as much attention as other cancer symptoms, and lack of standard treatment guidelines. This paper reviews the current researches from the aspects of definition and etiology, clinical screening, pharmacotherapy and non-pharmacotherapy interventions. Based on the classics of Traditional Chinese Medicine (TCM) and document researchprogress, we summary the theoretical basis of TCM for CRI. In conclusion, we lack the efficient interventions for CRI, more preclinical and clinical researches are needed.

Insomnia； Cancer； Clinical research

國家自然科學基金 (81373815、81202840)；教育部高等學校博士學科點專項科研基金(20131107110014)；北京市科委科技發展計劃面上項目(KM201510025025)；北京市醫管局揚帆課題(XM201410)；北京市科委首都臨床特色應用研究專項(Z131107002213037)

100010 首都醫科大學附屬北京中醫醫院腫瘤科 [孫旭 (博士研究生)、郭佼(碩士研究生)、馬云飛(碩士研究生)、王笑民]

孫旭(1989- )，2015級在讀博士研究生。研究方向：中醫藥防治惡性腫瘤的機制研究。E-mail：jiayousx@yeah.net

王笑民(1965- )，博士，教授，博士生導師。研究方向：中醫藥防治惡性腫瘤的機制研究。E-mail：wangxiaomin_bhtcm@126.com

R273

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2016.12.043

2016-02-19)