手性合成、手性拆分在分析分離科學及醫藥學中的應用*

張來新,朱海云

(寶雞文理學院化學化工學院,陜西寶雞 721013)

手性合成、手性拆分在分析分離科學及醫藥學中的應用*

張來新,朱海云

(寶雞文理學院化學化工學院,陜西寶雞 721013)

簡要介紹了手性合成、手性拆分及應用。重點介紹了：(1)手性合成及手性拆分在分析分離科學中的應用；(2)含氧側鏈三唑類抗真菌活性化合物的合成及在醫藥學中的應用；(3)酸性記憶效應對環糊精手性固定相的手性分離及應用。并對手性化學的發展進行了展望。

手性合成,手性拆分,應用

2001年諾貝爾化學獎授予三位用手性催化劑合成手性藥物的化學家,這說明手性化學的重要性和人們對發展手性催化劑及手性藥物的渴望。用他們的合成方法,可以得到一種或者主要只得到一種手性分子,而不得到或者基本不得到它的手性異構體分子,這種獨特的合成方法被稱為手性合成,其對手性異構體的分離稱之為手性拆分。而手性化學是研究手性化合物的合成、結構、物理性質、化學性質、手性識別、手性分離及應用的科學。手性分子的特殊結構決定了它的特殊性質。互為手性的分子是一對立體異構體,它們的平面結構相同,但立體構型不同,互為實物和鏡像的關系,但它們又有著不同的生理活性和藥理活性,在醫藥學領域,其中的一個可能具有療效,而另一個可能無效甚至有毒。因此,在醫藥學上對一對手性分子對眏體的拆分就顯的尤為重要。不僅如此,手性合成在材料科學、生命科學、環境科學、信息科學、能源科學等眾多領域也彰顯出廣闊的應用前景。隨著人們對手性分子的合成、結構、識別、拆分、性能及應用研究的不斷深入,目前已形成為一門新興的熱門交叉邊緣學科——手性化學。現今的手性化學作為一門植根深遠的新興熱門邊緣學科,目前已滲透到21世紀眾多的新興熱門學科如生命科學、環境科學、信息科學、能源科學、材料科學等領域,并促進了這些新領域的形成和發展,同時在生物化學、仿生學、生物物理、立體化學、分析分離科學、催化科學、酶化學及工業、農業、國防、航空航天、軍工及醫藥學等領域均凸顯出廣泛的應用前景。

1 手性合成及手性拆分在分析分離科學中的應用

1.1 用非手性分子基塊構筑手性超分子及應用

手性超分子可以通過非手性分子基塊自組裝構筑,手性超分子也有類似Pasteur發現的手性分子具有的自拆分現象。由于其具有深穴空腔構型和立體選擇性識別功能的窩穴體大環結構,故至今等它們的研究仍然方興未艾,且是人們關注的熱點。為此,北京工業大學的于澍燕等人最近設計合成了一系列杯芳烴二硫代酰胺功能有機配體(L),在金(I)-金(I)成鍵導向作用下,自組裝出一系列具有超分子螺旋手性的[Au8L2]的分子膠囊。在溶液中,這類“手性分子膠囊”對銀(I)離子有著高靈敏度和高選擇性的識別傳感作用。銀離子與含有金-金成鍵的分子膠囊形成金-銀雜金屬的成鍵作用,導致發光出現顯著的紅移現象。另外,他們還設計合成了新型窩穴體(吡唑杯芳烴大環)功能配體,并成功探討了其氫鍵和金屬-金屬成鍵驅動的超分子自組裝[1]。該研究將在材料科學、分析分離科學、生命科學、環境科學、信息科學及生物化學的研究中得到應用。

1.2 固有手性杯芳冠醚羧酸化合物的合成手性識別及應用

固有手性是一種因空腔型分子骨架(如杯芳烴)上官能團呈不對稱排列而產生的手性現象[2-3],其與經典的中心手性、軸手性、螺手性和平面手性等手性因素相比,固有手性具有一定的特殊性,因此研究固有手性化合物的產生、結構、功能及應用已彰顯出重要的應用價值。為此,華中科技大學的章文真等人以杯芳冠醚衍生物為原料,設計合成了1,2-交替構型的固有手性杯[4]冠-4羧酸、部分錐形構象的固有手性杯[4]冠-4羧酸、錐形構象固有手性杯[4]冠-6羧酸、錐形-錐形構象固有手性杯[4][5]冠-8羧酸等。其大多數利用手性輔助試劑實現化學拆分。他們的1HNMR滴定實驗結果表明,錐形構象固有手性杯[4]冠-6羧酸對于2-氨基-3-甲基-1-丁醇和2-氨基-2苯基乙醇均有明顯的手性識別能力和拆分能力,其對眏選擇性分別可達到3.64和7.68。近期他們還合成了兼有軸手性和固有手性的杯[5]冠-6羧酸化合物的非對眏體,并利用熒光滴定方法研究了其對手性氨基醇客體的手性識別能力[4]。該研究將在生命科學、環境科學及分析分離科學中得到應用。

1.3 新型手性配合物[Cd(tsgluo)(2-ampy)(H2O)]n的合成及應用

近年來金屬有機配位聚合物的合成受到了人們的廣泛關注,其中手性配位聚合物的合成更是人們研究的熱點,這不僅是因為它們具有豐富的空間結構,而且在熒光、不對稱催化、吸附和磁性材料上有著潛在而廣闊的應用前景,因此已成為配位化學研究的熱點[5-6]。為此,河北師范大學的馬寧等人選擇手性配體(+)-N-對甲苯磺酸-L-谷氨酸(H2tsgluo)和輔助配體反應,合成了一種新型的手性一維雙鏈配位聚合物[Cd(tsgluo)(2-ampy)(H2O)]n,并通過元素分析、紅外光譜、熱重分析和X-射線單晶衍射表征表明,該配合物屬單斜晶系,PZ1空間群。Cd(Ⅱ)采取NO5的六配位模式,形成了扭曲的八面體幾何構型[7]。該研究將在不對稱催化、熒光分析、吸附及磁性材料的研究中得到應用。

1.4 溶劑調節的兩個鎘(Ⅱ)配位聚合物的合成及應用

金屬-有機超分子配位聚合物(MOCPs)在許多方面具有潛在的應用價值,故其設計、合成及性能研究一直是化學工作者關注的熱點之一。在MOCPs的合成中,反應物料比、pH值、溫度、溶劑體系等因素都會影響到產率和最終產物的結構。由于芳香氮雜環類羧酸有機配體的骨架比較穩定,羧基的配位能力強、配位模式靈活多變等優點而受到了化學工作者廣泛的關注和親睞。4,5-咪唑二酸酸(H3IDC)的配體中含有配位能力強的2個N和4個O,配位方式復雜多變,其與金屬離子組裝合成配位聚合物的研究早已引起化學工作者的廣泛興趣。為此,韶關學院的劉宏文等人利用剛性的H3IDC和柔性的4,4-雙(咪唑基-1-甲基)-聯苯(bimp)為混合配體與Cd(NO3)2在不同條件下反應,在熱水條件下得到了[Cd2(HIDC)2(bimp)1.5]n(1),而在DMF熱溶劑條件下則得到另一種結構不同的{[(CH3)2NH2·[Cd4(IDC)(HIDC)2(HCO2)2bimp)2(H2O)2]·DMF·6H2O}n(2)。單晶X-射線衍射分析結構表明1是具有雙螺旋鏈的柱-層狀三維結構,而2是具有二維層結構的MOCPs。在2的合成過程中,溶劑DMF分解生成甲酸根并出現在2的結構組成中[8]。該研究將在催化科學、材料科學及分析分離科學中得到應用。

1.5 手性N-酰化殼聚糖的制備及應用

甲殼素是自然界含量豐富的天然多糖,其脫乙酰后生成的殼聚糖有著較為廣泛的應用價值,如可以用來制備手性分離材料等。為此,武漢工程大學的劉建德等人為了探索一種能使殼聚糖完全均-N-酰化的方法,他們將殼聚糖溶于相應酸的水溶液,在甲醇存在下與過量的酸酐反應后,用氫氧化鉀的乙醇溶液處理反應混合物,得到N-酰化殼聚糖。可用核磁共振譜確定N-酰化程度,如N-酰化不完全,可將初步N-酰化殼聚糖溶于咪唑醋酸鹽離子溶液中,加入甲醇和酸酐,進行二次N-酰化,即可制得完全N-酰化手性殼聚糖[9]。該研究將在材料科學、分析分離科學及環境科學中得到應用。

1.6 pH響應性單取代炔類螺旋聚合物的合成及應用

聚合物中的氨基酸基團不僅可以通過分子內或分子間的非共價鍵作用(氫鍵、靜電)使聚合物形成有序的規整結構、提高聚合物的水溶性,也可以引入其它優異性能,例如光學活性、液晶性、刺激響應性等。為此,北京化工大學的張潔等人將氨基酸基團引入聚(3-丁炔-2-醇)主鏈,意在得到一種具有pH響應性單取代炔類螺旋聚合物,他們首先合成了具有良好溶解性、室溫下可溶于多種極性與非極性有機溶劑的含BOC-L-亮氨酸側基的3-丁炔-2-醇衍生物單體,并以(nbd)Rh+[η-C6H5B-(C6H5)3]作為催化劑單體聚合,得到產率為60%～70%,分子量(2×104～3×104)及分子量分布(1.40～1.80)適中的聚合物,圓二色譜(CD)及紫外-可見吸收光譜表明聚合物在CH2Cl2、CHCl3、MeOH、DMF等有機溶劑中均能形成穩定的單手性螺旋構象且其螺旋結構具有穩定性。用三氟乙酸(TFA)溶液脫除聚合物側鏈的BOC基團,所得產物在酸性水溶液中可以形成穩定的螺旋構象。利用濁度測定法檢測聚合物水溶性對pH值的響應性,測試結果表明脫除BOC基團后的聚合物可溶于pH值小于5.8的水溶液,幾乎不溶于pH值大于6.01 的水溶液中。另外他們合成的3-丁炔-2-醇衍生物單體還可與不同單體共聚分別得到具有自組裝性能的螺旋聚合物和pH響應性水凝膠,其在藥物運載及手性分離方面具有潛在的應用價值[10]。

2 含氧側鏈三唑類抗真菌活性化合物的制備及醫藥學中的應用

真菌感染特別是深部真菌感染已成為癌癥病人、艾滋病病人及其他免疫喪失病人死亡的主要原因之一,在臨床上迫切需要高效、低毒、選擇性高的新型抗深部真菌感染藥物。三唑類真菌藥物是臨床上應用最為廣泛的抗真菌藥物,也是研發新型抗真菌藥物的主要研究方向。為此,第二軍醫大學的李武宏等人已合成了大量的新型三唑類抗真菌活性化合物。在研究中他們的分析對象為自己合成的具有叔丁基和較長含氧側鏈的新型三唑類抗真菌活性化合物。經過環糊精種類和濃度、背景電解質pH值和濃度、電壓和溫度等分析條件考察,最終選用羥丙基-Υ-環糊精(HP-Υ-CD)為手性選擇劑,使12種活性化合物對眏體均能達到基線分離,其電泳分離度也大于2.30。通過此類抗真菌活性化合物的拆分研究,為相似結構的三唑類抗真菌活性化合物手性拆分提供了有用的方法,并為下一步計算機輔助分子模擬研究指明了方向[11]。該研究將被應用于癌癥治療、艾滋病治療、免疫力喪失病人的治療中。

3 酸記憶效應對環糊精手性固定相手性分離及應用

流動相中酸堿添加劑對手性化合物的拆分影響極大,這種影響在不含酸堿添加劑的流動相中仍然能保留,即為酸堿記憶效應。科技工作者已在直鏈淀粉、大環糖肽、分子印跡聚合物、替考拉寧、螺旋結構聚合物等手性固定相上發現了記憶效應,然而在環糊精手性固定相上未見報道。為此,華南師范大學的華江穎等人合成了3,5-二甲基苯氨基甲酰化β-環糊精手性固定相(SDMP),他們的研究發現SDMP對一系列拉唑、洛爾、芳香醇、氨基酸衍生物、安息香、甘草素、莫西沙星等手性化合物表現出良好的分離效果。在SDMP拆分美托洛爾和甘草素時,意外發現了其酸記憶效應。同時發現,在手性化合物的制備分離中,記憶效應的存在可以減少流動相中酸堿添加劑的用量,同時避免酸堿添加劑引起的干擾,如樣品變性、背景吸收干擾等問題[12]。該研究將在分析分離科學、醫藥學及生物化學中得到應用。

4 結語

綜上所述,手性是生命過程的基本特征,構成生命體的有機分子絕大多數都是手性分子。人們使用的藥物絕大多數具有手性,故被稱為手性藥物。手性藥物的“鏡像”稱為它的對眏體,兩者之間在藥力、毒性等方面往往存在較大差異,有的甚至作用相反。20世紀60年代一種被稱為反應停的手性藥物(一種孕婦使用的鎮定劑,已被禁用)上市導致1.2萬名嬰兒的生理缺陷,因為反應停的對眏體具有致畸性,因此,對手性的對眏體進行拆分顯得多么重要。由于對手性分子研究產生的手性化學作為一門新興熱門邊緣學科方興未艾。我們堅信隨著科研工作者對其研究的不斷深入,作為植根深遠的手性化學不但在生命科學、信息科學、能源科學、材料科學、環境科學、生物化學、有機化學、仿生學、生物學、催化科學、分析分離科學、生物物理學、工業、農業、國防、軍工及醫藥學等領域彰顯出廣闊的應用前景,同時將為人類的長壽、衣食住行及可持續發展帶來新的輝煌。

[1] 于澍燕,鄧威,金睿,等.從非手性分子基塊構筑手性超分子：自組裝與拆分[C]∥全國第六屆分子手性學術研討會論文集.武漢：華中科技大學,2014：4-5.

[2] Bohmer V,Kratf D,Tabatabai M. Inherently chiral calixarenes[J]. J. Inclusion Phenom. Mol. Recognit. Chem.,1994,19(1)：17-39.

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[4] 章文真,馬回,羅鈞.固有手性杯芳冠醚羧酸化合物的合成與手性識別[C]∥全國第六屆分子手性學術研討會論文集.武漢：華中科技大學,2014：25-26.

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[7] 馬寧,宋會花.一例新型手性配合物[Cd(tsgluo)(2-ampy)(H2O)]n的合成及結構[C]∥全國第六屆分子手性學術研討會論文集.武漢：華中科技大學,2014：72-73.

[8] 劉宏文,盧文貫.溶劑調節的兩個鎘(Ⅱ)配位聚合物的合成和結構[C]∥全國第六屆分子手性學術研討會論文集.武漢：華中科技大學,2014：101-102.

[9] 劉建德,陳偉,黃少華,等. N-酰化殼聚糖的制備[C]∥全國第六屆分子手性學術研討會論文集.武漢：華中科技大學,2014：34-35.

[10] 張潔,門菲,崔宇恒,等. pH響應性單取代炔類螺旋聚合物的合成與表征[C]∥全國第六屆分子手性學術研討會論文集.武漢：華中科技大學,2014：68-69.

[11] 李武宏,邱麗娟,宋臻宇,等.含氧側鏈三唑類抗真菌活性化合物的毛細管電泳手拆分[C]∥全國第六屆分子手性學術研討會論文集.武漢：華中科技大學,2014：70-71.

[12] 華江穎,劉文娜,范軍,等.酸記憶效應對環糊精手性固定相手性分離性能的影響[C]∥全國第六屆分子手性學術研討會論文集.武漢：華中科技大學,2014：76-77.

Chiral Synthesis,Chiral Resolution,and Their Applications to AnalyticalScience,Separation Science and Medicine

ZHANG Lai-xin,ZHU Hai-yun

(Chemistry & Chemical Engineering Department,Baoji University of Arts and Sciences,Baoji 721013,Shaanxi,China)

Chiral synthesis,chiral resolution,and their applications were introduced in this paper. Emphases were put on from three parts：(1) chiral synthesis,chiral resolution,and their applications to analytical and separation science；(2) synthesis and applications of oxygen-containing side chain triazole active antifungal compounds to medicine；(3) chiral resolution of acid memory effect to cyclodextrin chiral stationary phase and its applications. Future developments of charal chemestry were prospected in the end.

chiral synthesis,chiral resolution,application

TQ 016.51