胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤診治進展

陳 彪，張 勤，許立明

1.浙江中醫藥大學，浙江杭州310053；2.浙江省人民醫院胃腸胰外科；3.浙江省人民醫院急診科

胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤診治進展

陳 彪1，張 勤2，許立明3

1.浙江中醫藥大學，浙江杭州310053；2.浙江省人民醫院胃腸胰外科；3.浙江省人民醫院急診科

胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal mucinous neoplasms of the pancreas，IPMN）是胰腺黏液性腫瘤的一種，其特點是以胰腺導管內上皮乳頭狀異常增生并產生大量黏液，伴有主胰管和（或）分支胰管擴張的少見疾病。近年來，隨著檢查手段的進步及手術技術的不斷創新，IPMN在診斷、治療及預后等各個方面均取得了巨大進展。由于其有惡變傾向，具有臨床可診斷性，且病情進展緩慢，提高對本病認識有助于早期診斷并選擇正確的治療方案。

胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤；影像學；診斷；治療

胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal mucinous neoplasms of the pancreas，IPMN）是胰腺囊性腫瘤的一種。IPMN臨床癥狀無特異性，因此對其診斷主要依靠CT、MRCP、EUS等影像學檢查的綜合應用。IPMN作為胰腺癌的癌前病變，已成為當今胰腺外科的焦點之一，本文綜述了其臨床表現、分型、病理學特征、診斷、治療和預后等方面研究進展，以期為早期診斷及選擇合理的治療方案提供依據。

1 概述

日本內鏡專家Ohhashi于1982年首先報道了本病，當時稱之為胰腺黏液性癌［1］；1996年，WHO將本病正式命名為胰腺導管內乳頭狀黏液性腫瘤，成為胰腺囊性腫瘤中的一個特殊疾病。2006年國際胰腺病協會制定了IPMN的診療指南［2］，當時也僅是各國專家的意見，并沒有大量臨床數據的支持，隨著認識的加深，于2012年對指南進行了更新［3］。Sakorafas等［4］研究發現IPMN的發病率約2.5%，占所有胰腺囊性腫瘤的25%左右；其病灶大多位于胰頭部（75%），且大多為單發，僅有20%～40%為多發病灶［5］。大多數IPMN患者年齡在60～70歲，70歲以上者高達10%，男性患病率略高于女性，但隨著對本病認識的加深，目前認為該病無明顯性別差異［6］。

2 分類及病理學表現

2.1 分類 IPMN因分泌過多的黏液，可導致分支胰管和／或主胰管呈囊狀或囊性擴張。根據IPMN累及胰管的范圍分為胰腺主導管型（main ductal?IPMN，MD?IPMN）（16%～36%）、胰腺分支導管型（branch ductal?IPMN，BD?IPMN）（40%～65%）和混合型（mixed type IPMN，MT?IPMN）（15%～23%）［7?9］，根據細胞異型增生的程度，IPMN可分為伴低級別異型增生、伴中級別異型增生、伴高級別異型增生和原位癌、伴浸潤性癌。依據不同的被覆上皮和粘蛋白的表達，IPMN可分為胃型、腸型、胰膽管型及嗜酸型，胃型常見于BD?IPMN且常伴有低級別異型增生；腸型多為MD?IPMN且常伴有中或高級別異型增生；胰膽管型幾乎均伴有高級別異型增生；而嗜酸型是一種特殊類型，是指擴張胰管內有較大的結節狀乳頭［3］。

2.2 病理學表現 MT?IPMN表現為胰腺分支胰管擴張合并主胰管擴張，也可表現為胰體尾部分支胰管和主胰管擴張的組合，至今，MT?IPMN是否由多灶性分支導管型或主胰管型IPMN進展而來，或該類型本身即為一單獨的疾病仍有爭議［10］。MD?IPMN和MT?IPMN多表現出惡性腫瘤的特征，如短期內出現不明原因的消瘦、腫瘤呈浸潤性生長、周圍淋巴結的腫大等，其中45%與浸潤性癌相關［11］。Gourgiotis等［12］研究表明MD?IPMN或MT?IPMN惡變率（60%～70%）明顯較高，而大多BD?IPMN呈低度發育不良，只有約15%與浸潤性癌相關。IPMN根據細胞及組織異型程度，病理學類型涵蓋非浸潤性IPMN（包括低級別、中級別及高級別異型增生）至浸潤性癌的連續變化的過程；良性IPMN（低度、中度不典型增生）較惡性IPMN（高度不典型增生或浸潤癌）患者的平均年齡低5歲［13］，這一研究結論提示惡性IPMN主要由輕度不典型增生的IPMN演變而來。此外，如果主胰管擴張＞10 mm、腫瘤內出現＞10 mm的實性結節、彌漫性或多中心起源、囊壁結節及糖尿病臨床癥狀等，均提示為惡性IPMN，應高度警惕。

3 臨床表現及診斷

3.1 臨床表現 IPMN臨床表現多為非特異性癥狀，包括腹脹、腹痛、腹部腫塊、惡心、嘔吐等，可以急性胰腺炎為首發癥狀，且可反復發作，而急性胰腺炎發作頻率可隨疾病進展而逐漸增加［13］，若侵及或壓迫膽管時可表現出黃疸癥狀；但也有相當一部分病例無任何臨床癥狀，僅在體檢或因其他疾病行影像學檢查時意外發現，因此在缺乏充分、有效影像學檢查的情況下，多被漏診或誤診為上腹部其他疾病。為了盡可能準確地診斷該病，目前建議聯合多種無創和有創的檢查手段。

3.2 影像學診斷 影像學檢查作為一種非侵入性的、相對廉價和應用廣泛的成像方法，對IPMN的診斷具有重要價值。目前公認的預測惡變的影像學特征主要包括主胰管擴張、存在厚的間隔及壁結節［2，14］。B超在顯示囊壁乳頭狀增生、囊內分隔、囊內容物上有獨特優勢，而電子計算機斷層掃描（CT）可以顯示胰管擴張和囊性病變，薄層CT更是在顯示腫瘤大小、形態、位置、與周圍臟器的關系、有無浸潤轉移等方面優于B超［15］，囊壁結節在CT增強檢查下可表現出強化；磁共振胰膽管成像（magnetic resonance cholangiopancreatog?raphy，MRCP）既能清晰顯示及準確測量擴張的胰管、膽總管的范圍和直徑，也能顯示囊性病灶部分的整體形態輪廓［16］，經過重建可以立體顯示囊性病變是否與主胰管之間存在交通，Iannicelli等［17］研究也提到MRCP能夠更好地顯示腫瘤和導管系統之間的關系，從而確診；超聲內鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）可直接將超聲探頭插入胃和十二指腸腸腔內，經胃壁、十二指腸壁觀察鄰近胰腺組織，可清晰顯示胰腺實質和導管［18］，有助于胰腺IPMN的診斷，多層螺旋CT 3D重建可以對“較大”的非侵入性的胰腺囊性病變做出診斷［19］，而EUS和細針穿刺細胞學檢查（fine needle aspiration cytology，FNAC）聯合可幫助識別“小”囊腫和高級別異型增生／浸潤性腫瘤［20］。據報道增強超聲內鏡（CE?EUS）可將BD?IPMN合并壁結節的診斷率提高到98%［21］。Shimizu等［8］對310例IPMN患者臨床資料進行統計研究發現，EUS對囊壁結節直徑的測量及判斷腫瘤的良惡性價值較大；然而，10%的癌變患者沒有囊壁結節。ERCP也有助于IPMN的診斷，但ERCP為有創檢查，且由于受胰管內對比劑反流的影響，部分患者的胰管不能被ERCP完全顯示，因此，在我科，對IPMN的診斷一般不采取ERCP。

3.3 其他 研究［22］發現血清腫瘤標志物可用于預測IPMN是否癌變，目前已證實，CA199和CEA與IPMN的癌變存在顯著相關性。直徑小的BD?IPMN伴有腫瘤指標升高的患者，外科主張手術切除。

4 治療

MD?IPMN和MT?IPMN有較高惡變風險，其中主胰管擴張≥5 mm、囊性病變尺寸≥30 mm及囊壁結節的存在均提示胰腺IPMN惡性可能性，如伴有CA199和CEA指標升高，則提示惡性的可能性更大，對有上述表現的IPMN，國際胰腺病學會（International Associ?ation of Pancreatology，IAP）推薦行手術切除，而對于BD?IPMN是否采取手術切除，主要取決于腫瘤是否有浸潤傾向［23］；2012胰腺導管內乳頭狀黏液瘤及囊性腫瘤的治療共識指南建議［3］，對于MD?IPMN患者行手術切除，而對于BD?IPMN內徑達30 mm或更大的沒有任何額外的“高風險”因素存在，可密切臨床觀察；對于浸潤型IPMN，可根據患者的術中情況及術后病理結果，包括所有陽性淋巴結和淋巴結陰性的患者，制定配套輔助放化療方案。Swartz等［24］研究表明，輔助化療將減少57%的死亡率，對于淋巴結轉移陽性的患者，輔助化療效果更加明顯。但這些指導方針僅是基于專家意見，及少量醫學中心的研究報道，缺乏大量臨床數據的支持，需要我們進行更多的臨床總結和研究。

對于胰腺IPMN的治療，應在對病例諸多臨床特征進行綜合分析并評估其良惡性之后，結合患者的具體情況制定治療方案。2015年－2016年在我科就診的IPMN患者，大部分表現有納差、惡心等不適癥狀，術前檢查主要提示為MD?IPMN或MT?IPMN、囊性病變尺寸較大、伴有囊壁結節等具有惡變傾向的患者采取手術切除病灶的治療措施，依據病變的范圍，首先考慮行腹腔鏡下手術，手術方式主要有保留十二指腸的胰頭切除、胰十二指腸切除術、胰體尾切除術或全胰切除，若為惡性IPMN，則需擴大根治加淋巴結清掃的手術式，術后予輔助化療。術中冰凍切片顯示，切緣陰性表示腫瘤的完整切除；近期隨訪手術后的患者，均反饋健康存活，且無不適癥狀。

5 預后

雖然IPMN占胰腺腫瘤的比例不足10%。然而，如果未經恰當的處理，一部分可能會跟隨不典型增生的序列進展為浸潤性癌。盡管目前針對該病的檢查手段和技術都取得了一定的進展，但有時仍然很難將之與其他良性病變區分。MD?IPMN、MT?IPMN和BD?IPMN在預后上有很大不同，因為前兩種有更高的惡變率。Nagai等［25］報道，對于行手術的患者，非浸潤性IPMN總體預后較好，其5年生存率甚至可達100%，浸潤性癌則預后相對較差，總體5年生存率為36%～68%［26］，但比胰腺導管內癌的預后要好。交界性、特別是惡性IPMN在切除后均有復發的可能。因此，術后應對患者長期隨訪。

綜上所述，胰腺IPMN術前良惡性評估對其進一步治療方案的選擇與實施非常重要，影像學檢查是其良惡性評估簡便且有效的重要手段。術前明確是否存在浸潤性癌對制訂治療計劃至關重要，且影響隨后手術方案的制定?？傊?，早期發現、早期診斷及選擇恰當的治療方式對IPMN尤為重要。

［1］Sohn TA，Yeo CJ，Cameron JL，et al.Intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas：an increasingly recognized clincopathologic entity［J］.Ann Surg，2001，234（3）：313?321.

［2］Tanaka M，Chari S，Adsay V，et al.International consensus guidelines for management of intraductal papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of the pancreas［J］.Pancreatology，2006，6（1?2）：17?32.

［3］Tanaka M，Fernández?del Castillo C，Adsay V，et al.International consensus guidelines 2012 for the management of IPMN and MCN of the pancreas［J］.Pancreatology，2012，12（3）：183?197.

［4］Sakorafas GH，Smyrniotis V，Reid?Lombardo KM，et al.Primary pan?creatic cystic neoplasms revisited.Part III.Intraductal papillary mucin?ous neoplasms［J］.Surg Oncol，2011，20（2）：109?118.

［5］Hruban RH，Adsay NV，Albores?Saavedra J，et al.Pancreatic intraep?ithelial neoplasia：a new nomenclature and classification system for pancreatic duct lesions［J］.Am J Surg Pathol，2001，25（5）：579?586.

［6］de Jong K，Nio CY，Mearadji B，et al.Disappointing interobserver a?greement among radiologists for a classifying diagnosis of pancreatic cysts using magnetic resonance imaging［J］.Pancreas，2012，41（2）：278?282.

［7］Furukawa T，Hatori T，Fujita I，et al.Prognostic relevance of morpho?logical types of intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas［J］.Gut，2011，60（4）：509?516.

［8］Shimizu Y，Yamaue H，Maguchi H，et al.Predictors of malignancy in intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas：analysis of 310 pancreatic resection patients at multiple high?volume centers［J］.Pancreas，2013，42（5）：883?888.

［9］Lafemina J，Katabi N，Klimstra D，et al.Malignant progression in IPMN：a cohort analysis of patients initially selected for resection or ob?servation［J］.Ann Surg Oncol，2013，20（2）：440?447.

［10］Salvia R，Crippa S，Partelli S，et al.Differences between main?duct and branch?duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the pan?creas［J］.World J Gastrointest Surg，2010，2（10）：342?346.

［11］Crippa S，Fernández?Del Castillo C，Salvia R，et al.Mucin?producing neoplasms of the pancreas：an analysis of distinguishing clinical and epidemiologic characteristics［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2009，8（2）：213?219.

［12］Gourgiotis S，Ridolfini MP，Germanos S.Intraductal papillary mucin?ous neoplasms of the pancreas［J］.Eur J Surg Oncol，2007，33（6）：678?684.

［13］de Jong K，Nio CY，Hermans JJ，et al.High prevalence of pancreat?ic cysts detected by screening magnetic resonance imaging examina?tions［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2010，8（9）：806?811.

［14］Rodriguez JR，Salvia R，Crippa S，et al.Branch?duct intraductal pa?pillary mucinous neoplasms：observations in 145 patients who under?went resection［J］.Gastroenterology，2007，133（1）：72?79.

［15］Fukukura Y，Fujiyoshi F，Sasaki M，et al.Intraductal papillary mu?cinous tumors of the pancreas：thin?section helical CT findings［J］.AJR Am J Roentgenol，2000，174（2）：441?447.

［16］王冬青，紀元，史訊，等.胰腺導管內乳頭狀黏液腫瘤的CT診斷［J］.中華腫瘤雜志，2006，28（8）：606?608.Wang DQ，Ji Y，Shi X，et al.CT diagnosis of intraductal papillary mucinous tumor of the pancreas［J］.Chin J Oncol，2006，28（8）：606?608.

［17］Iannicelli E，Carbonetti F，Di Pietropaolo M，et al.Magnetic reso?nance cholangiopancreatography with secretin stimulation in the diag?nosis of intraductal papillary mucinous neoplasm：a paradigmatic case report［J］.Case Rep Radiol，2014，2014：820359.

［18］范震，趙幼安.超聲內鏡檢查與胰腺疾病內鏡治療［J］.中華肝膽外科雜志，2011，17（6）：451?454.Fan Z，ZhaoYA.Endoscopicultrasonographyandendoscopic treatment of pancreatic diseases［J］.Chin J Hepatobiliary Surg，2011，17（6）：451?454.

［19］Correa?Gallego C，Do R，Lafemina J，et al.Predicting dysplasia and invasive carcinoma in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas：development of a preoperative nomogram［J］.Ann Surg Oncol，2013，20（13）：4348?4355.

［20］Nguyen AH，Toste PA，Farrell JJ，et al.Current recommendations for surveillance and surgery of intraductal papillary mucinous neoplasms may overlook some patients with cancer［J］.J Gastrointest Surg，2015，19（2）：258?265.

［21］Harima H，Kaino S，Shinoda S，et al.Differential diagnosis of benign and malignant branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm u?sing contrastenhanced endoscopic ultrasonography［J］.World J Gas?troenterol，2015，21（20）：6252?6260.

［22］Sahara K，Mino?Kenudson M，Brugge W，et al.Branch duct intra?ductal papillary mucinous neoplasms：does cyst size change the tip of the scale？A critical analysis of the revised international consensus guidelines in a large single?institutional series［J］.Ann Surg，2013，258（3）：466?475.

［23］Correa?Gallego C，Do R，Lafemina J，et al.Predicting dysplasia and invasive carcinoma in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas：development of a preoperative nomogram［J］.Ann Surg On?col，2013，20（13）：4348?4355.

［24］Swartz MJ，Hsu CC，Pawlik TM，et al.Adjuvant chemoradiotherapy after pancreatic resection for invasive carcinoma associated with intra?ductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys，2010，76（3）：839?844.

［25］Nagai K，Doi R，Kida A，et al.Intraductal papillary mutinous neo?plasms of the pancreas：clinic pathologic characteristic sand long?term follow?up after resection［J］.World J Surg，2008，32（2）：271?280.［26］Yopp AC，Katabi N，Janakos M，et al.Invasive carcinoma arising in intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas：a matched control study with conventional pancreatic ductal adenocarcinoma［J］.Ann Surg，2011，253（5）：968?974.

（責任編輯：王豪勛）

Advances in the diagnosis and treatment of intraductal mucinous neoplasms of the pancreas

CHEN Biao1，ZHANG Qin2，XU Liming3
1.Zhejiang Chinese Medicial University，Hangzhou 310053；2.Department of Gastrointestinal Pancreatic Surgery；3.Department of Emergency，Zhejiang Province People’s Hospital，China

Intraductal mucinous neoplasms of the pancreas（IPMN）is a kind of pancreatic mucinous tumor，it is a rare disease，which is characterized by abnormal hyperplasia of pancreatic intraductal papillary and produced a large a?mount of mucinous，with the main pancreatic duct and（or）the branch duct expansion.In recent years，with the pro?gress of examination and the surgical technique innovation.IPMN in the diagnosis，treatment and prognosis of various as?pects have made great progress.Because of its malignant tendency，clinical diagnosis，and slow progression，increasing awareness of the disease is helpful for early diagnosis and proper treatment.

Intraductal mucinous neoplasms of the pancreas；Iconography；Diagnosis；Treatment

R735.9

A

1006－5709（2016）12－1448－03

2016?04?26

10.3969／j.issn.1006?5709.2016.12.043

陳彪，碩士，研究方向：胃腸胰腫瘤、胃腸外科。E?mail：761013785＠qq.com

張勤，博士，博士生導師，主任醫師，研究方向：胃腸胰腫瘤外科治療。E?mail：hz166cn＠163.com