偏頭痛腦結構和功能的MRI研究進展

蘭慧，李康*，呂發金

偏頭痛腦結構和功能的MRI研究進展

蘭慧1，李康1*，呂發金2

作為一原發性頭痛，偏頭痛表現出特征性的單側、中、重度搏動性頭痛，并且隨著日?；顒拥脑黾佣觿。渤０殡S惡心嘔吐、畏光畏聲等神經、胃腸、自主神經癥狀。偏頭痛給患者和社會帶來負擔，例如增加患者的環境敏感性、造成殘疾甚至喪失社會生產的能力。近年的神經影像學發現頻繁的頭痛發作引起了腦結構與功能的改變。該文將從MRI所顯示的偏頭痛腦結構與功能異常作一次回顧性分析研究。

偏頭痛癥；磁共振成像

偏頭痛是常見神經內科原發性頭痛病，通常在青春期開始發作，作為一種可致殘性疾病，女性患病明顯多于男性，在男性中居第19 位，女性中居第12位[1]。其可能的發病機制學說：血管學說、皮層擴散性抑制(CSD)學說(關鍵環節)、三叉神經血管學說(目前最為認同)、中樞神經系統學說。有文獻總結：偏頭痛患者的腦白質密度增高、體積增大，部分患者有腦實質梗死病灶[2]。隨著MRI技術的發展[3]，越來越多地從各個角度揭示出偏頭痛患者腦結構和功能的異常，幫助人們更好地理解偏頭痛的發病機制。筆者主要從常規MRI、VBM、DTI、ReHo、ALFF這些MRI技術以及方法回顧偏頭痛患者的顱腦損害。

1 偏頭痛腦結構的異常

1.1 常規(magnetic resonance imaging，MRI)

偏頭痛長期以來被認為是一種良性腦功能疾病，后續逐漸在MRI圖像上發現腦結構異常，表現為腦白質異常(white matter abnormalities，WMAs)[4-5]，即在T1WI等或稍低、T2WI高，FIAIR高的信號[6]。國內最新研究，張陽等[7]對比觀察偏頭痛患者和正常人的顱腦MRI，研究顯示偏頭痛患者WMAs發生率明顯更高，且有先兆者高于無先兆者。有學者對偏頭痛進行隨訪9年的縱向研究，發現女性偏頭痛患者深部腦白質病灶發病率更高。從以上研究可見偏頭痛病程、發作頻率、女性、先兆都是WMAs發生的獨立危險因素，可衡量腦損傷嚴重程度。相關研究統計報道額葉、腦干和小腦WMAs發生率最高[8]，又進一步統計出約57.5%～86.5%偏頭痛患者在腦干的黑質、紅核、中腦導水管周圍灰質(PAG)可發現病灶[9]。目前WMAs發病機制不明確，這些腦白質病變多發生在后循環區域，這似乎與偏頭痛可能的發病機理(皮層擴散性抑制，CSD)是相吻合的。CSD可激活基質金屬蛋白酶9，增加血腦屏障的通透性，并通過谷氨酸能神經遞質的興奮性毒作用及鈣調細胞凋亡引起局部腦缺血，導致WMAs形成[10]。也有研究認為白質病灶代表一種微血管病變，和低灌注、微血栓、免疫炎癥、線粒體功能紊亂等相關[11-12]。

1.2 基于體素的形態學(VBM)

即在體素水平對腦MR影像進行定量分析的技術。將采集的MRI梯度回波T1加權序列像在空間標準化后進行圖像解剖分割，并用統計檢驗比較分析體素間差異，定量檢測腦灰質和白質的密度和體積。Valet等[13]觀察到偏頭痛患者額葉前部、前扣帶回、島回的灰質體積減小，認為是神經元萎縮導致。Rocca等[14]不僅發現前扣帶回、島葉灰質密度減低，而且發現中腦導水管周圍灰質、腦橋背側區域的灰質體積增加，密度增高，提出不僅發生了神經元異常，也發生了膠質細胞的增生。Jin等[15]研究發現偏頭痛患者相較于對照組腦的左內側前額葉皮質(MPFC)、背側前扣帶回(DACC)，右枕葉、小腦和腦干灰質體積下降，但是只有DACC灰質體積與偏頭痛患者病程呈負相關，這與之前偏頭痛VBM研究結果一致[16-18]。前額葉皮質(MPFC)是偏頭痛患者顱腦異常最突出的區域，它通過認知調節機制來調節淡化疼痛感覺。Schmitz等[19]利用VBM研究還發現MPFC的灰質密度下降，并且和對任務反應時間減慢相關。背側前扣帶回(DACC)被證實參與疼痛的認知反應、情感體驗過程。提示偏頭痛患者這些參與疼痛形成、調節以及認知反應、情感體驗過程的區域發生了結構的異常。CSD被認為是刺激偏頭痛患者三叉神經疼痛傳導的起始因素，并且導致了頭痛的發生[20]。提示枕葉的灰質體積改變可能和反復發生的CSD相關。

1.3 DTI(擴散張量成像)

其原理是根據細胞內外水分子的自由彌散運動成像，可以顯示腦白質結構主要是神經細胞軸突的走行和結構。 常用參數包括平均彌散率(MD)、部分各向異性(FA)等，代表局部彌散張量。MD代表磁場梯度方向上水分子的彌散性，MD值的大小與組織灌注情況、水分子的運動等因素有關 。FA 代表水分子各向異性成分占整個擴散張量的比例，是評估白質完整性的指標。FA值下降表明白質纖維束的完整性被破壞，而MD值增加提示該區域的水分子屏障破壞。

Kara等[21]的DTI研究發現只有紅核ADC值高，推測該區域發生了其他常規影像學檢測不到的血管源性水腫，但不能確定紅核的異常是頭痛發作的原因或是發作帶來的結果。最新研究發現偏頭痛患者雙側丘腦前輻射、左側皮質脊髓束、右側下縱束的MD值增加[22]，其中右側丘腦前輻射、左側皮質脊髓束MD值增加和偏頭痛病程呈正相關，而FA值沒有陽性差異。但有其他研究發現胼胝體、視輻射、前額葉、腦干、小腦FA值下降，提示這些區域的白質纖維束完整性受損[23]。對MD增加，FA值下降有兩種可能解釋，由于局部缺血導致水分子屏障破壞或是受損腦組織的白質纖維束的繼發性改變，即沃勒氏變性[24]。也有研究者動態觀察偏頭痛治療前后DTI結果，下降的FA值逐漸恢復，提示偏頭痛患者發生了白質損傷，但經有效治療其損傷是可逆的，為其治療提供重要的依據。

2 偏頭痛患者腦功能損傷

功能MRI (fMRI)是基于血氧水平依賴(BOLD)效應的MRI。BOLD效應，即血液中氧合血紅蛋白具有抗磁性，而脫氧血紅蛋白具有順磁性，可導致血管內外出現非均勻性磁場，T2弛豫時間縮短，MRI信號減小[25]。當大腦皮層受到生理刺激，局部的氧和血紅蛋白相對增加，表現為該腦區的T2信號增加，反映神經元活性與血流量變化。

2.1 BOLD

Cao等[26]研究發現腦干的紅核和黑質的激活與枕葉的BOLD信號增加相關。Hadjikhani等[27]觀察到先兆偏頭痛患者紋狀體外皮層V3A的BOLD信號增加。這些結果可能和局部區域血管擴張導致的高灌注有關，與枕葉的CSD對應的枕葉皮層的神經血管事件一致，即先發生枕葉皮層充血，產生高灌注，隨后發生低灌注，并以一定速度向周圍擴散。

2.2 局部一致性(ReHo)

基于fMRI的一種研究分析方法，用于研究靜息狀態下被觀察體素與相鄰體素之間神經元活動一致性的情況，代表腦局部活動的差異性。國內學者張茜等[28]發現有先兆偏頭痛(MA)組右丘腦、右殼核、右小腦、腦干的ReHo 值顯著降低，而右枕葉的ReHo值顯著增高，殼核可能發揮了疼痛處理及調節的作用，而先兆偏頭痛患者的發病機制包括中樞敏化作用及皮質高反應性。當繼續研究無先兆偏頭痛[29]，觀察到右側前額葉皮質、右側海馬、右側丘腦、右側殼核的ReHo值顯著升高，提示發作間期疼痛處理及調節區域，應激反應相關腦區也存在功能異常。

2.3 ALFF

即低頻振蕩振幅，基于fMRI，是從能量角度反映大腦靜息態神經元自發活動[30]。將時間序列用快速傅立葉變換轉換為頻域，依據頻帶對每個頻率的功率譜的平方根求均數，在低頻范圍內用平均振幅計算出ALFF值。Xue等[31]發現偏頭痛患者左扣帶回、雙側前額葉ALFF值下降，而右丘腦ALFF值升高。疼痛是一種復雜的感覺認知，和傷害性刺激傳入及痛覺感受并非呈線性關系。而前額葉參與調節控制痛覺的形成，扣帶回、丘腦參與疼痛傳導路徑，ALFF值異常提示這些區域神經元活動性及興奮性的異常改變。Wang等[32]發現偏頭痛患者腦橋、右側島葉ALFF增加，而雙側枕葉、右側梭狀回、雙側中央后回ALFF值卻下降。頂葉、島葉異常提示感覺運動處理過程受累。枕葉是視覺形成的區域，包括大部分視覺皮層的解剖結構。枕葉的ALFF異?？赡芎推^痛的視覺先兆相關。

2.4 基于復雜網絡對偏頭痛患者腦功能的連通性研究

近年來，將圖論知識聯合fMRI成為研究熱點。人腦網絡由節點即腦區，邊界區域之間的功能連接[33]。通過檢測到圖論系數的異常，來分析偏頭痛潛在的功能連接異常。平均聚類系數，代表大腦功能分離的平均程度；特征路徑長度，反映大腦功能整合能力；介數中心度，反映節點在網絡中的重要性；同配系數，度量連節點對的關系。小世界網絡，是一種特殊網絡，既有隨機網絡較小的特征路徑長度，又有規則網絡較高的聚類系數[34]。哈佛醫學院的學者Mainero等[35]研究偏頭痛靜息態腦功能網絡，推論疼痛及其他軀感形成腦區與PAG的功能連接度增強，且增強程度與疼痛發作頻次呈正相關；而疼痛調節區包括額葉皮層、前扣帶回、杏仁核等與PAG的功能連接度卻顯著減低。陳敦耀等[36]研究結果顯示，偏頭痛組的聚類系數大于對照組，可能是因為反復發作頭痛、畏光等造成，所以疼痛處理區域與視覺刺激的皮層之間相互連接更強，聚集程度較大，信息傳遞效率異常偏高。

各種MRI技術及研究方法應用于偏頭痛患者腦結構、腦功能改變的研究，一方面致力于揭示其發病機制，另一方面為其診斷、療效評價、預后提供切實可行的影像學依據。隨著MRI功能影像學的發展，偏頭痛腦結構和功能異常的部位更清晰統一，有望為臨床提供可信的偏頭痛神經影像學診斷標準。目前研究已揭示其結構和功能異常與臨床病程、發作頻率有關，但其異常改變形成、相互影響過程不明，有待深入研究。目前橫向研究居多，樣本量不大，研究無明顯突破性進展。今后的研究方向可適當轉向縱向研究，做深入觀察分析，同時擴大樣本量，有望清楚地闡明偏頭痛發病機制。

[References]

[1] Steiner TJ, Stovner LJ, Birbeck GL. Migraine: the seventh disabler. Cephalalgia, 2013, 33(5): 289-290.

[2] Zhang Y, Fu CH, Ren Y, et al. Research progress of functional magnetic resonance imaging in migraine. Chin J Magn Reson Imaging, 2014, 5(5): 396-400.張勇, 付彩紅, 任毅, 等. 偏頭痛的功能MRI研究進展. 磁共振成像, 2014, 5(5): 396-400.

[3] Schwedt TJ, Dodick DW. Advanced neuroimaging of migraine. Lancet Neurol, 2009, 8(6): 560-568.

[4] Larrosa-Campo D, Ramón-Carbajo C, Para-Prieto M, et al. Migraine as a vascular risk factor. Rev Neurol, 2012, 55(6): 349-358.

[5] De Cocker LJ, Kloppenborg RP, van der Graaf Y, et al. Correction. SMART Study Group. Cerebellar cortical infarct cavities: correlation with risk factors and MRI markers of cerebrovascular disease. Stroke, 2016, 47(2): e38.

[6] Bashir A, Lipton RB, Ashina S, et al. Migraine and structural changes in the brain: a Systematic review and meta-analysis. Neurology, 2013, 81(14): 1260-1268.

[7] Zhang Y, Wang ZH, Zhang Q, et al. Migraine with brain white matter abnormalities in MRI. J Brain Nerv Dis, 2016, 24(2): 92-95.張陽, 王志紅, 張茜, 等. 偏頭痛腦白質異常的MRI表現. 腦與神經疾病雜, 2016, 24(2): 92-95.

[8] Bashir A, Lipton RB, Ashina S, et al. Migraine and structural changes in the brain: a systematic review and meta-analysis. Neurology, 2013, 81(14): 1260-1268.

[9] Ayzenberg I, Nastos I, Strassburger-Krogias K. Hypoechogenicity of brainstem raphe nuclei is associated with increased attack frequency in episodic migraine. Cephalalgia, 2016, 36(8): 800-806.

[10] Bhaskar S, Saeidi K, Borhani P, et al. Recent progress in migraine pathophysiology: role of cortical spreading depression and magnetic resonance imaging. Eur J Neurosci, 2013, 38(11): 3540-3551.

[11] Kruit MC, van Buchem MA, Launer LJ, et al. Migraine is associated with an increased risk of deep white matter lesions, subclinical posterior circulation infarcts and brain iron accumulation: the population-based MRI camera study. Cephalalgia, 2010(30): 129-136.

[12] Turkoglu R, Tuzun E, Icoz S, et al. Antineuronal anti-bodies in migraine patients with white matter lesions. Int J Neurosci, 2011(121): 33-36.

[13] Valet M, Gündel H, Sprenger T, et al. Patients with pain disorder show gray-matter loss in pain-processing structures: a voxel-based morphometric study. J Psychosom Med, 2009, 71(1): 49-56.

[14] Rocca MA, Ceccarelli A, Falini A, et al. Brain gray matter changes in migraine patients with T2-visible lesions: a 3-T MRI study. Stroke, 2006,3 7(7): 1765-1770.

[15] Jin C, Yuan K, Zhao L, et al. Structural and functional abnormalities in migraine patients without aura. NMR Biomed, 2013, 26(1): 58-64.

[16] Valfr W, Rainero I, Bergui M, et al. Voxel-based morphometry reveals gray matter abnormalities in migraine. Headache, 2008, 48(1): 109-117.

[17] Schmidt-Wilcke T, G?n?bauer S, Neuner T, et al. Subtle grey matter changes between migraine patients and healthy controls. Cephalalgia, 2008, 28(1): 1-4.

[18] Schmitz N, Admiraal-Behloul F, Arkink EB, et al. Attack frequency and disease duration as indicators for brain damage in migraine. Headache, 2008, 48(7): 1044-1055.

[19] Schmitz N, Arkink EB, Mulder M, et al. Frontal lobe structure and executive function in migraine patients. Neurosci, 2008, 440(2): 92-96.

[20] Bolay H, Reuter U, Dunn AK, et al. Intrinsic brain activity triggers trigeminal meningeal afferents in a migraine model. Nat Med, 2002, 8(2): 136-142.

[21] Kara B, Kiyat Atamer A, Onat L, et al. DTI findings during spontaneous migraine Attacks. Clin Neuroradiol, 2013, 23(1): 31-36.

[22] Chong CD, Schwedt T. Migraine affects white-matter tract integrity: a diffusion-tensor imaging study. Cephalalgia, 2015, 9(2): 1162-1171.

[23] Yu D, Yuan K, Zhao L, et al. White matter integrity affected by depressive symptoms in migraine without aura: a tract-based spatial statistics study. NMR Biomed, 2013, 26(9): 1103-1112.

[24] Rocca MA, Colombo B, Inglese M, et al. A diffusion tensormagneticresonance imaging study ofbrain tissue from patientswith migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2003, 74(4): 501-503.

[25] Jiang CC, Li YG. Progress of brain functional magnetic resonance imaging in Pain. Chin J Magn Reson Imaging, 2015, 6(11): 876-880.蔣誠誠, 李勇剛. 疼痛的腦功能MRI研究進展. 磁共振成像, 2015, 6(11): 876-880.

[26] Cao Y, Aurora SK, Nagesh V. Functional MRI-BOLD of brainstem structures during visually triggered migraine. Neurology, 2002, 59(1): 72-78.

[27] Hadjikhani N, Sanchez Del Rio M, Wu O, et al. Mechanisms of migraine aura revealed by functional MRI in human visual cortex. Proc Natl Acad Sci U S A, 2001, 98(8): 4687-4692.

[28] Zhang X, Wang ZH, Geng ZJ, et al. Resting state functional magnetic resonance imaging in interictal migraine with aura. J Brain Nerv Dis, 2016, 24(1): 7-11.張茜, 王志紅, 耿左軍, 等. 有先兆偏頭痛發作間期的靜息態功能磁共振研究. 腦與神經疾病雜志, 2016, 24(1): 7-11.

[29] Zhang Q, Wang ZH, Geng ZJ, et al. Resting state functional magnetic resonance imaging in interictal migraine without aura. J Brain Nerv Dis, 2016, 24(2): 88-91.張茜, 王志紅, 耿左軍, 等. 無先兆偏頭痛發作間期的靜息態功能磁共振研究. 腦與神經疾病雜志, 2016, 24(2): 88-91.

[30] Zou QH, Zhu CZ, Yang Y, et al. An improved approach to detection of amplitude of low-frequency f l uctuation (ALFF) for resting-state fMRI: fractional ALFF. Neurosci Methods, 2008, 172(1): 137-141.

[31] Xue T, Yuan K, Cheng P, et al. Alterations of regional spontaneous neuronal activity and corresponding brain circuit changes during resting state in migraine without aura. NMR Biomed, 2013, 26(9): 1051-1058.

[32] Wang JJ, Chen X, Sah SK. Amplitude of low-frequency fluctuation (ALFF) and fractional ALFF in migraine patients: a restingstatefunctional MRI study. Clin Radiol, 2016, 71(6): 558-564.

[33] Uehara T, Yamasaki T, Okamoto T, et al. Eff i ciency of a "small-world" brain network depends on consciousness level: a resting-state FMRI study. Cerebral Cortex, 2014, 24(6): 1529-1539.

[34] Rubinov M, Sporns O. Complex network measures of brain connectivity: uses and interpretations. Neuroimage, 2010, 52(3): 1059-1069.

[35] Mainero C, Boshyan J, Hadjikhani N. Altered functional magnetic resonance imaging resting-state connectivity in periaqueductal gray networks inmigraine. Ann Neurol, 2011, 70(5): 838-845.

[36] Chen DY, Yang JJ, Zeng WM, et al. Brain functional connectivity in patients with migraine based on complex networks analysis. Chin J Med Imaging, 2015, 23(6): 418-422.陳敦耀, 楊嘉君, 曾衛明, 等. 基于復雜網絡的偏頭痛患者腦功能連通性研究. 中國醫學影像學雜志, 2015, 23(6): 418-422.

Advances in the study of brain structure and function of migraine with MRI

LAN Hui1, LI Kang1*, Lü Fa-jin2

1Department of Radiology, Chongqing Municipal People's Hospital, Chongqing 400013, China

2Department of Radiology, First Aff i liated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing 630014, China

ACKNOWLEDGMENTSAdvanced research projects of project cstc (No. 2014jcyjA10120). Chongqing Municipal Planning Commission of medical scientif i c research projects (No. 2012-2-187, 20142089).

As an primary headache disorder, migraine is characteri zed by moderate to severe pain, which consists of unilateral and pulsating headache attacks that are typically aggravated by physical activity ,and accompanied by nausea and vomiting, photophobia, pho nophobia and other neurological, gastrointestinal, autonomic symptoms. Causes significant individual and societal burdens as a result of pain, such as environmental sensitivity, disability and even lost prod uctivity. Recently, advanced neuroimaging has led to an evolution in our perception of migraine pathophysiology. Numerous neuroima ging studies have detected alterations in brain structure and function in patients with migraine.In this article, we will make a retrospec tive analysis of the brain structure and function of migraine, which is shown by magnetic resonance imaging.

Migraine disorders; Magnetic resonance imaging

Li K, E-mail: likangdoctor@126.com

Received 14 July 2016, Accepted 6 Oct 2016

重慶市科委基礎與前沿研究計劃項目(編號：cstc2014jcyjA10120)；重慶市衛計委醫學科研計劃項目(編號：2012-2-187、20142089)

1. 重慶市人民醫院放射科，重慶400013

2. 重慶醫科大學附屬第一醫院放射科，重慶 630014

李康，E-mail：likangdoctor@126.com

2016-07-14

接受日期：2016-10-06

R445.2；R724

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.11.016

蘭慧, 李康, 呂發金. 偏頭痛腦結構和功能的MRI研究進展. 磁共振成像, 2016, 7(11): 872-875.*