慢性疼痛的功能MRI研究進展

劉穎，安孝梅

慢性疼痛的功能MRI研究進展

劉穎*，安孝梅

慢性疼痛是一種關乎人體生理和心理的疾病，近年來學者應用功能MRI技術(functional magnetic resonance imaging，fMRI)對慢性疼痛進行了大量研究，作者從慢性疼痛的特點、靜息態fMRI對慢性疼痛的研究方法、實驗和分析等方面對慢性疼痛的靜息態fMRI研究進展進行綜述。

慢性疼痛；腦功能；磁共振成像；靜息態

國際疼痛研究協會將疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛兩種。急性疼痛是新近產生并持續時間較短的疼痛，常與組織損傷或疾病有關，包括手術后疼痛、創傷、燒傷后疼痛、分娩痛、心絞痛等。慢性疼痛是指超過正常組織愈合時間(3～6個月)的疼痛，可能是急性疼痛治療效果不佳致使組織愈合后仍存在疼痛，或是神經系統疾病導致，起因復雜，該類疼痛有偏頭痛、頸椎病、椎間盤突出、肩周炎、坐骨神經痛、四肢關節痛等。有研究表明慢性疼痛患者的腦部結構會發生一定變化，如部分慢性疼痛患者腦區之間的連接較健康人或強或弱，其學習、認知、記憶等能力會有所影響[1]。慢性疼痛不僅是生理疾病，更是心理疾?。洪L期的疼痛常給患者帶來心理負擔和精神困擾等負面影響，嚴重損害患者的身心健康，影響患者與家人的正常生活，因此對慢性疼痛的研究具有更大的臨床意義和實用價值。

早期有學者從腦功能成像技術入手，通過功能MRI (fMRI)、正電子發射斷層成像(positron emission tomography，PET)、MRI波譜分析(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等技術對慢性疼痛進行研究，并根據參與疼痛的腦區定義“疼痛的腦網絡”、疼痛與腦生化的變化關系、情緒和注意力等心理活動、行為學以及流行病學等多個角度對慢性疼痛進行研究。其中應用血氧水平依賴功能MRI (blood oxygen level dependentfMRI，BOLD-fMRI)技術研究慢性疼痛極為普遍[2]。BOLD-fMRI利用血液中氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的磁場特性差異反應局部組織中T2*的改變[3]，并在T2*WI上顯示出來，臨床上主要用于功能皮質中樞的定位。近年擴散成像對慢性疼痛的研究也有所增加，北京師范大學認知神經科學與學習國家重點實驗室新近展開擴散成像研究慢性疼痛，并借助于多模態MR神經影像等手段凸顯其優勢。

fMRI在疼痛方面的研究主要有任務狀態和靜息狀態。任務狀態是對受試者人為設置任務，研究疼痛與腦區之間是否存在聯系以及存在怎樣的聯系。靜息狀態是讓受試者平心靜氣地躺在檢查床上，處于一個相對安靜平和的環境，達到一種完全“放松”的狀態。在靜息狀態下，大腦并不是靜止狀態，一些腦區中存在著規律性的神經元活動，且左右大腦半球感覺運動皮層活動保持高度的時間相關性[4]；此靜息態下更多地研究腦網絡以及腦網絡潛在運行機制，目前已知的腦網絡可分為10類[5]，其中基于默認網絡(default mode network，DMN)[6-8]展開的研究居多。筆者從慢性疼痛的靜息態fMRI技術研究的研究方法、實驗設置、研究結果等方面做此綜述。

1 慢性疼痛靜息態fMRI研究方法

fMRI對慢性疼痛的研究分析多是指靜息態下的研究。即使處于靜息狀態，大腦內部也會發生BOLD 信號的自發調節，且靜息態下的研究能夠盡可能減少外界干擾，如任務狀態時所需的更多的耗氧量，使獲取的腦區激活情況更加準確。靜息態下fMRI對慢性疼痛的研究主要是從以下三個方面進行：腦區的功能連接分析(functional connectivity，FC)、基于體素的分析方法(voxelbased analysis，VBA)、信號的低頻振幅(amplitude of low frequency f l uctuation，ALFF)。

1.1 功能連接分析

正常人體大腦的各個腦區之間由數以億萬計的神經元相互交錯形成一個龐大復雜的神經網絡，這些神經元又通過數以億萬計的突觸相互聯系來實現人體的各種感知與認知活動。通過MRI設備拍攝掃描得到一系列fMRI圖像，計算比較不同體素、不同腦區之間信號的一致性，可以得到大腦靜息態時各個腦區之間的功能連接情況。當身體機能出現故障時，這些通過計算而得出來的連接極有可能會被破壞而出現異常情況[9]。功能連接分析依據不同原理可細分為獨立成分分析(independent components analysis，ICA)和相關性分析。ICA 是根據特定的數學算法和預定的數量將采集到的BOLD信號分解成多個獨立成分，每個獨立成分對應其空間圖，代表不同的功能連接。通過與已知較為認可的10類腦網絡進行相關性分析，得到該例的腦網絡圖。相關性分析是選擇一個感興趣區(region of interest，ROI)作為種子點，檢測該種子點的體素與全腦其他體素之間的相關性，設定特定閾值，得到與種子點存在功能連接的腦區并生成功能連接圖，該圖可反映存在功能連接的腦區位置及連接程度等信息。

2005年，美國科學家Olaf Sporns教授提出人腦連接組(human connectome)概念，倡導利用先進的神經影像技術對人腦結構連接及腦網絡進行系統研究。腦網絡的功能連接研究，不僅能研究疾病與腦區的對應關系，也能夠根據連接的節點進行腦區劃分，使得現存腦圖譜更加準確，對此有不少學者進行功能連接分析的研究。Flodin等[10]對24例風濕關節炎患者和19例健康對照組進行實驗，研究其疼痛與腦區之間的連接關系。張華等[11]曾對10例頸椎病慢性疼痛患者進行fMRI檢查，采用ICA研究患者的默認網絡，并又取8例健康人進行對比分析，發現患者多個腦區之間的功能連接都和健康人有所不同，進一步證明默認網絡的存在以及頸椎病慢性疼痛與腦區的功能連接有關系。Baliki等[12]對慢性背痛、骨性關節炎和復雜區域疼痛綜合征患者的靜息態腦功能連接進行研究，結果表明患者與對照組相比，其內側前額葉皮層(medial prefrontalcortex，mPFC)與DMN的功能連接均表現為連接減弱。

1.2 基于體素的分析方法

基于體素的分析方法，即計算相鄰體素間的相關系數，根據計算值與正常值的差別衡量其腦組織的局部活動相關性，其中常用的一項測量指標為局部一致性(regional homogeneity，ReHo)檢測。ReHo是在對fMRI圖像預處理以后，計算某一體素與相鄰體素之間的肯德爾和諧系數(the kandall's coeff i cient of concordace，KCC)[13]來觀察該局部腦區BOLD信號隨時間變化的相似性，其數值大小可間接反映腦區的局部活動強烈與否。梁豪文等[8]曾對6例急性期和6例后神經痛兩個不同階段的帶狀皰疹患者進行局部一致性腦fMRI對比研究，通過得到的異常ReHo值推測出小腦、丘腦可能與帶狀皰疹后神經痛的痛覺形成機制有關，以及海馬體可能和疼痛記憶有關。Yoshino等[14]對軀體形式疼痛障礙患者進行ReHo研究，分析結果表明與健康組對比，患者左側中央前回ReHo值顯著增高，說明此處與疼痛的神經調節機制有可能相關；另外其研究還發現靜息態下DMN的大部分區域如內側顳葉和前扣帶回(anterior cingulate cortex，ACC)均表現出較高的ReHo，間接證明了靜息態下DMN的存在。

1.3 低頻振幅

低頻振幅針對靜息態下的BOLD信號振蕩幅度變化，從能量角度進行分析。靜息態下腦部BOLD信號振蕩幅度為0.01～0.08 Hz，與心臟搏動、呼吸運動關系甚微，基本表示為神經元的自發活動。疼痛發生時，其信號振幅會在原振幅基線上發生變化，可以間接表示為神經活動的興奮或抑制。通過計算某些腦區的ALFF值，分析慢性疼痛和腦區之間的對應關系。Wang等[15]對30例偏頭痛患者和20例健康志愿者進行fMRI檢查，分析其ALFF的變化與異常，發現雙邊小腦后葉、左小腦前葉等腦區ALFF值較健康組低，而雙邊島葉和左眶皮層的ALFF值較健康組高。Dong等[16]對20例男性健康志愿者和20例女性健康志愿者分別進行ALFF和基于體素的形態學測量(voxel based morphometry，VBM)分析，并得出不同性別的大腦區域也有所不同。

2 慢性疼痛靜息態fMRI實驗及分析

2.1 實驗方案設置

靜息態fMRI實驗首先限定了受試者的基本狀態-靜息狀態。保持受試者平躺放松，閉上雙眼，保持清醒，盡量減少思維活動，情緒平穩，心態平靜，減少外界干擾，達到“完全放松”的狀態。

除受試者的狀態外，還可以采用對照實驗進行研究：健康人群和患病人群對照，同一個患者治療前后對照。進行對照實驗之前應設定一系列評定標準如診斷標準、排除標準等準則，以保證實驗結果和所得結論的準確性和可靠性。對于參與實驗的人數多少需要根據實際情況裁度，樣本數量越多實驗結論會越準確。第一種健康人群與患病人群的對照方案，能夠更好地研究腦區與疾病之間的關系。和健康人群相比，患病人群普遍存在的異常腦區極有可能和疾病的致病機制有關，此類對比也有利于深入了解各部分腦區的功能。另一種同一個患者治療前后的對照方案，針對某一種疾病的治療效果進行分析，研究具有針對性，結論也會更準確；不過實驗歷時較久，樣本過少，最后所得結論單一難以廣而用之。Xie等[17]對20例雙側膝關節骨性關節炎患者和20例健康志愿者進行實驗，發現患者的后扣帶回皮質區域與健康志愿者的腦區有差異。Farmer等[18]對19例男性慢性前列腺炎患者和16例健康對照組進行fMRI掃描，并進行基于像素的形態評價以及與白質的完整性與擴散張量成像測量各向異性研究。張鉥纓等[19]對26例癲癇患者和26例健康志愿者進行靜息狀態下的對照實驗，研究癲癇病患者記憶功能區的異常變化。Sevel等[20]通過對比實驗驗證了疼痛改變大腦背外側前額葉皮層的連接，并說明了大腦半球間的連接在痛覺調制中的作用以及支持右半球處理疼痛的優先地位。張海波等[21]對32例雙側膝骨性關節炎慢性疼痛患者和20例健康志愿者對比實驗，發現患者的右側島葉和右側前扣帶回等部分的ALFF值均低于健康人。

2.2 數據分析

在獲取圖像數據以后需要對其進行一系列處理，首先是醫學圖像的基本處理。為防止剛開始掃描時設備不穩定導致的圖像問題，需要去掉每個序列的前幾個時間點。受試者不自覺的頭部抖動會引起血流動力學響應造成偽影，因此需要對圖像進行校正。為提高圖像信噪比需要對其進行空間平滑等處理。為去除腦搏動等生理噪聲和呼吸、心臟跳動等自發性運動噪聲等干擾信息，可對圖像濾波去噪。為使所得圖像具有可比性，需要對圖像進行配準和標準化，根據兩幅圖像之間特定的轉換關系將待診斷圖像具有解剖意義的點盡可能地對應到標準模板上，從而實現被激活的功能區的提取和標識。目前一個較公認的標準空間是MNI空間(montreal neurological institute，MNI)，利用MNI標準模板展開的研究居多。很多著名研究所或高校重點實驗室所開發的開源軟件包有SPM、REST、DPARSF、 GIFT、AFNI等用來分析腦功能成像。SPM (statistical parametric mapping，SPM)是一款基于MATLAB平臺的通用軟件包，該軟件對受試者的影像進行圖像預處理和數據統計分析，并對其成像結果作比較，最終給出一個具有統計學意義的結果。DPARSF (data processing assistant for resting-state fMRI，PARSF)軟件也基于MATLAB軟件平臺，配合SPM、REST軟件一起完成其批處理分析功能，包括從DICOM數據到預處理，再到FC、ReHo、ALFF等分析結果，如使用REST軟件進行全腦ALFF值計算和統計分析，采用雙樣本t檢驗，并將其不同之處在坐標系中顯示。這幾類軟件在腦功能成像中應用極多，且在應用過程不斷更新，以期得到更準確地處理分析結果。

3 結論與展望

眾多研究表明，腦區的大部分結構都與疼痛的產生、表達、控制有關。針對功能連接、低頻振幅和局部一致性三種分析方法可得出大腦中與慢性疼痛相關的結構有：雙側島葉及島葉皮層[22-23]、前扣帶回[24]、后扣帶回[11，24]、小腦后葉[25-26]、腦橋、中央前回[11]、中央后回[11]、頂上回[11]、頂下回[11]、丘腦[27]、顳葉(包括左右兩側顳葉下回、顳葉中回、顳葉上回)[11]、額葉(包括左右兩側額葉下回、額葉中回)[27]、楔前葉等。不同類型的慢性疼痛與腦區之間的對應關系復雜，往往一種疼痛發生時若干腦區都會有所變化，如頸椎病慢性疼痛患者的前扣帶回、后扣帶回、楔前葉、頂上回、頂下回、雙側島葉、額葉、左側中央前回等腦區的連接較健康志愿者有所增強[10]。帶狀皰疹后遺神經痛患者，其小腦后葉、額中回、額下回、頂葉、舌回、后扣帶回、中央前回等腦區的連接以及ALFF值與健康對照組有極大不同[25]。

雖然大量研究給出上述與疼痛相關的腦區，但這也只是較粗略的結論，不夠精確。首先是參與實驗的受試者數量不多，普遍研究數量是20～30例，樣本較少，得出的結論難以具有很強的說服力。其次，干擾因素難以完全排除；比如受試者處于靜息狀態，很難達到絕對放松的狀態，受試者的心臟跳動、呼吸、不自覺的面部抖動及肢體運動等，某一次大幅度呼吸可能就會對腦部BOLD信號有一定干擾，這些都可能對最后的成像造成影響，從而影響最終的研究結論。

慢性疼痛病因復雜，種類繁多，與個體的年齡、性別、心理素質、承受能力、情緒、周圍環境等因素有關，成像技術會有所限制，圖像處理、分析程度也會影響所得的結論。目前研究所得的結果都是多種因素共同作用的結果，但是其具體疼痛機制還不夠明晰。研究致病機制的最終目的，是對其進行針對性治療以及預防。在研究慢性疼痛的致病機制過程中，不少學者從治療的角度入手，如針灸針刺[28]、推拿[29]等中醫手段或是利多卡因貼劑(1idocainem edicated plaster，LMP)[30]、組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)[31]等藥物，以及心理教育等方式，未來有可能將fMRI技術更好地應用到慢性疼痛的治療研究、藥物研制等方面。目前對疼痛程度的界定中主觀因素過強，因此在制定排除準則選擇受試者時具有較強的主觀性，減少了實驗結論的說服力，如何應用fMRI對慢性疼痛程度進行客觀的界定，也會是將來fMRI研究慢性疼痛的新熱點。

[References]

[1] Kregel J, Meeus M, Malf l iet A, et al. Structural and functional brain abnormalities in chronic low back pain: a systematic review. Semin Arthritis Rheum, 2015,45(2): 229-237.

[2] Schmidt-Wilcke T. Neuroimaging of chronic pain. Best Practice & Research Clinical Rheumatology, 2015, 29(1): 29-41.

[3] Upadhyay J, Lemme J, Anderson J, et al. Test-retest reliability of evoked heat stimulation BOLD fMRI. J Neurosci Methods, 2015, 253:38-46.

[4] Biswal B, Yetkin FZ, Haughton VM, et al. Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI. Magn Reson Med, 1995, 34(4): 537-541.

[5] Trachtenberg AJ, Filippini N, Ebmeier KP, et al. The effects of APOE on the functional architecture of the resting brain. Neuroimage, 2011, 59(1): 565-572.

[6] Rsichle ME, Snyder AZ. A default mode of brain function：a brief history of an evolving idea. Neuroimage, 2007, 37(4): 1073-1082.

[7] Xie HW, Luo TY, Chen RX, et al. Study of default?mode network in fMRI in patients with chronic pain. Life Science Research, 2011, 15(6): 502-606.謝洪武, 羅天友, 陳日新, 等. 慢性疼痛患者靜息態腦功能磁共振的默認網絡研究. 生命科學研究, 2011, 15(6): 502-506.

[8] Liang HW, Xiao LZ, Qiu YH, et al. The comparative study of cerebral unction in different phases of herpes zoster by Reho fMRI. Chin J Pain Med, 2014, 20(10): 717-721.梁豪文, 肖禮祖, 秋云海, 等. 帶狀皰疹不同階段局部一致性腦功能磁共振對比研究. 中國疼痛醫學雜志, 2014, 20(10): 717-721.

[9] Wu GR, Marinazzo D. Point-process deconvolution of fMRI Bold signal reveals effective connectivity alterations in chronic pain patients. Brain Topography, 2014, 28(4): 1-7.

[10] Flodin P, Martinsen S, Altawil R. Intrinsic brain connectivity in chronic pain: a resting-state fMRI study in patients with rheumatoid arthritis. Front Hum Neurosci, 2016,10: 107.

[11] Zhang H, Wang H, Li DD, et al. Default mode network altered in chronic pain caused by cervical spondylosis. Chin J Rehabilit Theory Pract, 2015, 21(1): 69-73.張華, 王昊, 李多多, 等. 頸椎病慢性疼痛患者的默認網絡研究. 中國康復理論與實踐, 2015, 21(1): 69-73.

[12] Baliki MN, Mansour AR, Baria AT, et al. Functional reorganization of the default mode network across chronic pain conditions. PLoS One, 2014, 9(9): e106133.

[13] McKhann GM, Albert MS, Grossman M. Clinical and pathological diagnosis of frontotemporal dementia: report of the work group on frontotemporal dementia and Pick's disease. Arch Ncurol, 2001, 58(11): 1803-1809.

[14] Yoshino A, Okamoto Y, Kunisato Y, et al. Distinctive spontaneous regional neural activity in patients with somatoform pain disorder: a preliminary resting-state fMRI study. Psychiatry Res, 2014, 221(3): 246-248.

[15] Wang JJ, Chen X, Sah SK, et al. Amplitude of low-frequency fl uctuation (ALFF) and fractional ALFF in migraine patients: a restingstate functional MRI study. Clin Radiol, 2016. 71(6): 558-564.

[16] Dong HH, Guo MX, Zhang YT. Sex differences in brain gray and white matter in healthy young adults: correlations with resting state ALFF. Yantai: 2010 3rd International Conference on Biomedical Engineering and Informatics, 2010: 33.

[17] Xie HW, Luo TY, Chen RX, et al. Study of default-mode network in fMRI in patients with chronic pain. Life Science Research, 2011, 15(6): 502-506.

[18] Farmer MA, Chanda ML, Parks EL. Brain functional and anatomical changes in chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. J Urology, 2011,186(1): 117-124.

[19] Zhang SY, Wu MX, Zou XY, et al. The value of BOLD-fMRI in evaluation of memory function in patients with epilepsy. Med Informat, 2015, 28(11): 35-36.張鉥纓, 吳明祥, 鄒曉毅, 等. BOLD-fMRI用于評估癲癇患者記憶功能區的價值研究. 醫學信息, 2015, 28(11): 35-36.

[20] Sevel LS, Letzen JE, Staud R. Interhemispheric dorsolateral prefrontal cortex connectivity is associated with individual differences in pain sensitivity in healthy controls. Brain Connect, 2016, 6(5): 357-364.

[21] Zhang HB, Wang J, Yao XY. The research of chronic pain patient with resting state functional mri and coxel based morphometry. J Gannan Med University, 2014, 34(1): 70-72.張海波, 王駿, 姚曉英. 慢性疼痛患者基于體素的磁共振形態學及腦靜息態功能磁共振研究. 贛南醫學院學報, 2014, 34(1): 70-72.

[22] Gay CW, Robinson ME, George SZ, et a1. Immediate changes after manual therapy in resting- state functional connectivity as measured by functional magnetic resonance imaging in participants with induced low back pain. Manipulative Physiol Ther, 2014, 37(9): 614-627.

[23] Wu GR, Marinazzo D. Point-process deconvolution of fMRI bold signal reveals effective connectivity alterations in chronic pain patients. Brain Topogr, 2015,28(4): 541-547.

[24] Davis KD. FMRI of clinical pain: functional MRI. Berlin: Springer-Verlag, 2006: 429-443.

[25] Liao X, Chen FY, Tao W, et al. Dynamic observation of baseline brain activities in patients with postherpetic neuralgia revealed by restingstate functional MRI. Progress Biochemistry Biophysics, 2015, 42(10): 947-954.廖翔, 陳富勇, 陶蔚, 等. 帶狀皰疹后遺神經痛患者腦基礎活動改變的功能核磁共振研究. 生物化學與生物物理進展, 2015, 42(10): 947-54.

[26] Wey HY, Catana C, Hooker JM, et a1. Simultaneous fMRI-PET of the opioidergic pain system in human brain. NeuroImage, 2014, 102(Pt2): 275-282.

[27] Bogdanov VB, Vigan A, Noirhomme Q, et a1. Cerebral responses and role of the prefrontal cortex in conditioned pain modulation: an fMRI study in healthy subjects. Behav Brain Res, 2015, 15(281): 187-198.

[28] Zeng Y, Chung JW. Acupuncture for chronic nonspecific low back pain: an overview of systematic reviews. Eur J Integrat Med, 2015, 7: 94-107.

[29] Zhang H, Wang H, Li DD. Effects of traditional Chinese tuina on default mode network (DMN) of patients with chronic cervical radicular pain. J Beijing University Traditional Chin Med, 2014, (12): 845-850.張華, 王昊, 李多多. 中醫推拿對頸椎病慢性疼痛患者靜息態腦功能默認網絡的影響. 北京中醫藥大學學報, 2014, (12): 845-850.

[30] Lyu R, Zhang WS. Clinical application progress on 5% lidocaine medicated plaster. J Regional Anatomy Operative Surg, 2016, 25(3): 216-219.呂容, 張文勝. 5%利多卡因貼劑的臨床應用進展. 局解手術學雜志, 2016, 25(3): 216-219.

[31] Wang W, Cui SS, Lu R. Is there any therapeutic value for the use of histone deacetylase inhibitors for chronic pain? Brain Res Bull, 2016, 125: 44-52.

Progress of functional magnetic resonance imaging in chronic pain

LIU Ying*, AN Xiao-mei
School of Medical Instrument and Food Engineering, Universit of Shanghai for Science and Technology, Shanghai 200093, China

Chronic pain is a disease related to the physical and psychological of the human body. In the past decades, researchers have carried out a large quantity of functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) studies on chronic pain. In the current paper, we tried to provide a review of previous resting state fMRI studies focusing on the following aspects: characteristics of chronic pain, research methods of resting state fMRI for chronic pain, experiment and analysis.

Chronic pain; Brain functional; Magnetic resonance imaging; Resting state

Liu Y, E-mai: ling2431@163.com

Received 14 Sep 2016, Accepted 12 Oct 2016

國家自然科學基金(編號：61101174)

上海理工大學醫療器械與食品學院，上海 200093

劉穎，E-mail：ling2431@163.com，18602168660

2016-09-14

接受日期：2016-10-12

R445.2

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.11.017

劉穎, 安孝梅. 慢性疼痛的功能MRI研究進展. 磁共振成像, 2016, 7(11): 876-880.*

ACKNOWLEDGMENTSThis paper is supported by National Natural Science Foundation of China (No. 61101174).