烏拉地爾致可逆性嚴重血小板減少1例

張　松，張　揚，楊　芳，錢　琳

(成都中醫藥大學附屬醫院：1.重癥醫學科；2.感染科；3.神經內科；4.腫瘤科，成都 610072)

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烏拉地爾致可逆性嚴重血小板減少1例

張松1，張揚2，楊芳3，錢琳4

(成都中醫藥大學附屬醫院：1.重癥醫學科；2.感染科；3.神經內科；4.腫瘤科，成都 610072)

烏拉地爾屬選擇性α受體阻滯劑，具有降壓作用。自從在我國上市后，其應用越加廣泛，既往認為其安全性較好，故其不良反應未得以重視。而本報道發現其有致血小板重度減少的潛在風險，現報道如下。

1臨床資料

患者，男，75歲。因“頸椎病”于2014年10月28日在本院骨科行全身麻醉下“頸4/5椎間盤摘除、cage置入+頸6椎體次全切、頸5/6、6/7椎間盤摘除+鈦網植骨融合鋼板螺釘固定”手術。術后拔管時患者出現呼吸困難，血氧飽和度下降，考慮存在喉頭水腫及上氣道梗阻，再次行氣管插管后轉入ICU。既往有2型糖尿病史。否認血液系統疾病、自身免疫性疾病、肝硬化等病史。轉入ICU后查血常規、腎功能、DIC全套均無明顯異常，予以有創機械通氣，抗感染，控制血糖等治療。患者于11月13日突發胸部撕裂樣疼痛、難以忍受，心率增至110次/分，收縮壓升至160 mm Hg，行CT檢查提示“主動脈夾層 DeBakey Ⅰ型？”。因家屬不同意CT血管造影(CTA)，故采取保守治療。據病情予芬太尼鎮痛，比索洛爾、艾司洛爾控制心率，硝普鈉、硝酸甘油、苯磺酸氨氯地平、貝那普利、哌唑嗪嚴格控制血壓。12月3日患者再次出現劇烈胸痛，并延伸至腹部，同時心率增至120次/分，血壓上升至180 mm Hg。復查血常規示：血紅蛋白78 g/L、血小板154×109/L；腎功能示：血肌酐174 μmol/L。因血肌酐及小便較之前明顯改變，考慮可能為夾層撕裂層面擴大影響腎臟功能，故予以烏拉地爾起始3 μg·kg-1·min-1泵入聯合硝普鈉降壓。同日，因雙側上肢不對稱腫脹，查D-二聚體、纖維蛋白降解產物(FDP)明顯上升，而凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、血漿纖維蛋白原(FIB)變化無特殊；血管彩超提示“右側頭靜脈稍強回聲充填，多為血栓形成”，遵血管外科意見予依諾肝素(3 000 iu 1次/天)、地奧司明(500 mg 2次/天)、前列地爾(20 μg 1次/天)。持續用藥至12月5日，復查血小板、D-二聚體、FDP均下降，其中血小板僅有95×109/L，降幅最大，而PT、APTT、FIB無特殊變化。考慮肝素相關性血小板減少癥，隨即停用依諾肝素。停用后血小板計數仍呈進行性下降，分別于12月18日、24日查血小板示62×109/L、34×109/L。12月24日查骨髓象示：巨核細胞呈輕度增生、產板大致正常；外周血未見紅細胞碎片。檢查自身免疫抗體譜及脾臟均無異常。在排除嚴重出血及感染可能后，對藥物說明書進行了全面檢索，并發現極個別病例在用烏拉地爾時可出現血小板減少，隨即停用，因無出血傾向并未輸注血小板。分別于12月26日、28日查血小板示57×109/L、88×109/L。因停用烏拉地爾后血壓難以控制，再次予以烏拉地爾聯合降壓，12月29日查血小板又降至67×109/L，停用后1周查血小板又升至115×109/L。后家屬出于經濟因素考慮放棄治療，患者死亡。

2討論

主動脈夾層(aortic dissection,AD)屬臨床急重癥，其起病急、進展快、并發癥重、病死率高。如果未及時進行治療，容易導致動脈的分離延伸、破裂及出血。有研究顯示，1/3的急性AD患者在最初的24 h內死亡，1/2的患者將在48 h內死亡[1]。目前針對AD的藥物治療，主要是鎮痛及降壓治療，其治療原則主要是降低左心室射血速度和收縮壓[2]。在擴張外周阻力血管、降低血壓的藥物中，烏拉地爾具有起效快，持續時間適中，降壓的速度和幅度容易調控，不影響圍術期的靶器官灌注，無冠脈竊血現象等諸多優勢。有關共識推薦：若合并急性或慢性腎功能不全的AD時，烏拉地爾可作為替代硝普鈉降壓治療的理想選擇[3]。

針對此病例，患者既往無血液系統疾病、自身免疫性疾病、肝硬化等病史，而在使用烏拉地爾、依諾肝素等后的較短時間內出現了血小板顯著減少(95×109/L)。由于其他藥物均系入院后長期使用，考慮血小板減少發生的時間節點，只有烏拉地爾及依諾肝素最為可疑。在有關研究中，已證實血小板減少系肝素的常見不良反應[4-5]。因此，優先考慮可能性更大的依諾肝素，但停藥后血小板仍進行性下降。有研究認為，遲發型肝素相關性血小板減少癥可發生在肝素停用后的5～15 d[6]，而在停用肝素20 d后，血小板仍呈下降趨勢(最低降至34×109/L)。

本例患者PT、APTT、FIB、自身免疫抗體譜等均無異常，骨髓象顯示巨核細胞功能及數量大致正常，外周血未見紅細胞碎片，并且排除了脾大、出血及感染可能。隨即同時停用烏拉地爾，在隨后的5 d內連續兩次復查血小板進行性升高(最高88×109/L)。考慮到病情需要，以及烏拉地爾降壓的有效性，繼續予以烏拉地爾治療，當日復查血小板又降至67×109/L，提示再激發試驗陽性；而停用1周后又升至115×109/L，說明這種血小板減少是可逆的，并且與血小板生存周期7～14 d相一致[7]。此患者既往無血小板減少相關病史，用藥前血小板計數正常(154×109/L)，并且可以排除急性造血功能停滯、彌散性血管內凝血，血栓性血小板減少性紫癜，脾大，感染，出血等，以上特點均提示該患者的血小板減少系烏拉地爾引起。

烏拉地爾系選擇性α受體阻滯劑的一種，其降壓作用同時具有中樞和外周機制，其中主要的是外周機制[8]。臨床報道鹽酸烏拉地爾最常見的不良反應有頭痛、頭暈、煩燥、惡心、嘔吐、乏力、出汗、心悸、心律不齊，以及上胸部壓迫感或呼吸困難等癥狀，其機制多與血壓下降過快有關[9]。本藥說明書尚提示：極個別病例在口服本藥時可出現血小板計數減少，但遺憾的是后續的血清免疫學研究未能證實二者的因果關系。經在CNKI、Pubmed等國內外權威數據庫中檢索，尚未發現烏拉地爾導致血小板減少的系統研究，更無揭示其作用機制者。目前認為，藥源性血小板減少癥，按發病機制大致可分為骨髓抑制性、免疫性及非免疫性[10-11]。其中免疫性血小板減少癥一般是具有抗原性的特定藥物進入機體后，機體可產生藥物依賴性抗體，后者作用于血小板致其破壞。既往研究表明，烏拉地爾能抑制5-HT、腎上腺素等誘發的血小板聚集，或具有血小板抑制作用[12-13]。可以推測，在某些敏感性患者中，烏拉地爾或與其他血小板抑制劑相似，通過上述免疫性(半抗原型、免疫復合物型及自身免疫型)機制而導致血小板減少，而非骨髓抑制。

本品自在我國上市后，其應用越加廣泛，既往認為其安全性較好，故其不良反應未得以重視。而本報道發現其有致血小板重度減少的潛在風險，即便這種現象或是可逆的，也有可能導致嚴重后果，故在使用中應注意加強監測，以對其做到早診斷、早治療，杜絕不良事件的發生。

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作者簡介：張松(1985-)，住院總醫師，碩士研究生，主要從事急診與危重病的診治研究。

doi:·短篇及病例報道·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.18.051

[中圖分類號]R558.2

[文獻標識碼]C

[文章編號]1671-8348(2016)18-2590-02

(收稿日期：2015-11-08修回日期：2016-02-24)