醫院抗菌藥物使用與銅綠假單胞菌耐藥性變化的相關性研究

蔡惠惠，王 萍，趙水娣

（南京醫科大學第二附屬醫院，江蘇 南京 210011）

醫院抗菌藥物使用與銅綠假單胞菌耐藥性變化的相關性研究

蔡惠惠，王 萍，趙水娣

（南京醫科大學第二附屬醫院，江蘇 南京 210011）

目的 了解醫院銅綠假單胞菌耐藥性與抗菌藥物使用情況的相關性，為臨床合理用藥、控制感染提供依據。方法 計算醫院2010年至2014年抗菌藥物的用藥頻度(DDDs)及銅綠假單胞菌的耐藥率，并進行相關性分析。結果 銅綠假單胞菌對頭孢吡肟、哌拉西林、左氧氟沙星、氨曲南的耐藥率與青霉素類及喹諾酮類藥物 DDDs呈明顯正相關，其中對左氧氟沙星及氨曲南的耐藥率還與頭孢菌素類DDDs呈明顯正相關；對頭孢他啶、慶大霉素的耐藥率與青霉素類DDDs呈明顯正相關；對環丙沙星、替卡西林鈉克拉維酸鉀的耐藥率與喹諾酮類DDDs呈明顯正相關；對復方新諾明的耐藥率與大環內酯類DDDs呈明顯正相關（P＜0．05）；碳青霉烯類DDDs與銅綠假單胞菌對頭孢他啶、慶大霉素及哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈明顯負相關（P＜0．05）。結論 銅綠假單胞菌的耐藥率與抗菌藥物用量之間存在相關性，加強抗菌藥物的合理使用對減少耐藥菌的產生至關重要。

抗菌藥物；耐藥性；銅綠假單胞菌；相關性

[5]楊加兵，劉成龍，鄭 杰．右美托咪定對婦科腹腔鏡手術患者的麻醉深度及蘇醒質量的影響[J]．實用臨床醫藥雜志，2013，17（14）：65－67．

[6]曹曉芳，劉存明．右美托咪啶輔助全麻在婦科腹腔鏡手術中的應用[J]．安徽醫藥，2014，18（6）：1 153－1 155．

[7]孫藝娟，羅 輝，黃希照，等．不同劑量右美托咪定預防婦科腹腔鏡手術患者全麻后寒戰的臨床觀察[J]．實用醫學雜志，2014，30（12）：1 976－1 978．

[8]Kim YS，Kim YI，Seo KH，et al．Optimal dose of prophylactic dexmedetomidine for preventing postoperative shivering[J]．Int J Med Sci，2013，10（10）：1 327．

[9]顧 偉，顧小萍，馬正良，等．右美托咪定對婦科腹腔鏡手術患者麻醉恢復的影響[J]．臨床麻醉學雜志，2011，27（12）：1 176－1 178．

[10]魏旭東，朱容富．右美托咪定在婦科腹腔鏡全身麻醉手術蘇醒期應用的效果及安全性[J]．中國醫藥，2014，9（3）：376－378．

銅綠假單胞菌（PA）為革蘭陰性桿菌，也是臨床常見的非發酵菌，是醫院獲得性感染重要的條件致病菌。由于各種侵入性治療手段的使用及抗菌藥物的不合理應用，其耐藥性問題日趨嚴重，多藥耐藥菌株不斷出現，分離率、耐藥性、高病死率對臨床感染控制構成嚴重威脅[1]。針對我院2010年至2014年銅綠假單胞菌的分離情況及耐藥趨勢的變化，分析銅綠假單胞菌耐藥率與抗菌藥物用量之間的相關性，以期為臨床合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1．1 菌株來源

菌株來源于2010年至2014年我院住院患者送檢的血液、尿液、痰液、分泌物等標本中分離的銅綠假單胞菌，共分離出銅綠假單胞菌3 996株，排除同一患者相同部位的重復菌株。

1．2 細菌鑒定與藥物敏感性試驗

按《全國臨床檢驗操作規程》常規方法進行。經細菌鑒定儀（ATB）進行鑒定，采用自動MIC法測定及紙片瓊脂擴散法（Kirby－Bauer法）進行藥物敏感性試驗按美國臨床實驗室標準化研究所（CLSI）標準判斷，用大腸埃希菌(ATTCC25892)、銅綠假單胞菌（ATTCC27853）標準質控菌株進行藥敏質控。

1．3 限定日劑量及用藥頻度的確定

從醫院信息系統（HIS）提取2010年至2014年住院藥房抗菌藥物銷售數據，包括藥品名稱、劑型、規格等，利用Excel軟件對統計數據進行匯總分析。采用世界衛生組織（WHO）推薦的限定日劑量（DDD）法，若藥物未被收載，參照2010年版《中華人民共和國藥典（二部）》、2010年版《臨床用藥須知》、第17版《新編藥物學》確定。用藥頻度(DDDs)＝某藥的年消耗量／該藥的DDD值。同類藥物或不同規格的同一藥物的DDDs具有相加性。DDDs值越大，臨床方面對該藥品的選擇傾向性越大。

1．4 統計學處理

采用SPSS 19．0軟件對各類抗菌藥物的DDDs分別與耐藥率進行相關性分析，計算細菌耐藥率與抗菌藥物DDDs值之間的Pearson相關系數(r)，r＞0．3認為兩者之間具有相關性，采用相關性 t檢驗。P＜0．05具有統計學意義。

2 結果與分析

2．1 臨床標本來源及科室分布

結果見表1。3 996株銅綠假單胞菌主要分離自痰液，其次為分泌物、膿液、胸腔積液、腹腔積液等。醫院感染銅綠假單胞菌主要分布于重癥監護室（ICU），其次為呼吸科和腦外科。

2．2 各類抗菌藥物銷售情況

我院各類抗菌藥物的銷量見表2，其中頭孢菌素類、青霉素類均含加酶抑制劑復合物。可見，2010年至2014年我院抗菌藥物總DDDs值2012年最低，較前2年明顯降低，2013年起逐年上升。其中頭孢菌素類、青霉素類、喹諾酮類、大環內酯類和硝咪唑類DDDs一直居于前 5。頭孢菌素類 DDDs值均位居第 1，2012年至2014年均達到了50%以上。

2．3 銅綠假單胞菌對常用抗菌藥物的耐藥情況

由表3可知，銅綠假單胞菌對于多數常用藥物的耐藥率2010年最高，2011年至2014年有不同程度下降。2014年其對于左氧氟沙星、頭孢他啶、慶大霉素、哌拉西林他唑巴坦較敏感，耐藥率在20%左右。而對于米諾環素、氨芐西林、氨芐西林舒巴坦的耐藥率達到了100%。

2．4 抗菌藥物DDDs與細菌耐藥率間的相關性

由表4可知，銅綠假單胞菌對頭孢吡肟、哌拉西林、左氧氟沙星、氨曲南的耐藥率與青霉素類及喹諾酮類藥DDDs呈明顯正相關，其中對左氧氟沙星及氨曲南的耐藥率還與頭孢菌素類DDDs呈明顯正相關。對頭孢他啶、慶大霉素的耐藥率與青霉素類DDDs呈明顯正相關，而與碳青霉烯類DDDs呈明顯負相關；對環丙沙星、替卡西林鈉克拉維酸鉀的耐藥率與喹諾酮類DDDs呈明顯正相關；對復方新諾明的耐藥率與大環內酯類藥DDDs呈明顯正相關。

3 討論

銅綠假單胞菌在自然界廣泛分布，可作為正常菌群在人體皮膚表面分離到，還可污染醫療器械甚至消毒液，從而導致醫源性感染，是醫院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥的特點。由于細菌耐藥性的不斷增加，臨床對其感染的治療面臨越來越多的困難。由本研究結果可見，銅綠假單胞菌主要分離自痰液，與文獻[2]報道基本一致，提示銅綠假單胞菌主要引起呼吸系統的感染。從感染分布科室看，該菌主要分布于ICU，其次為呼吸科。其原因主要是ICU和呼吸科患者多病情嚴重，病程較長，免疫力低下，呼吸機使用頻率高，常應用侵入性操作，加之這些病區大多長期使用廣譜抗菌藥物，這些因素均為銅綠假單胞菌產生耐藥性的相關因素[3]。

表2 我院2010年至2014年各類抗菌藥物的銷售情況

表3 銅綠假單胞菌對常用藥物的耐藥率統計（%）

回顧性分析發現，我院5年來銅綠假單胞菌對于多數常用藥物的耐藥率2010年最高。其對頭孢吡肟、亞胺培南、哌拉西林、替卡西林棒酸及環丙沙星等的耐藥率2012年最低，2013年對阿米卡星、頭孢他啶、妥布霉素及哌拉西林他唑巴坦耐藥率水平達最低。這可能是由于2011年我院開始貫徹落實衛生部出臺的《關于做好全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動的通知》對臨床抗菌藥物使用進行干預，加強抗菌藥物臨床應用管理，抗菌藥物總DDDs值2012年較前2年明顯降低。表明通過醫院加強抗生素應用的管理、強化消毒隔離、縮短住院時間等措施可有效降低細菌耐藥的產生。

銅綠假單胞菌產生耐藥性的機制較復雜[4]：形成生物被膜，外膜通透性降低，泵出機制的作用，外膜微孔蛋白缺乏或喪失以及產生染色體介導與質粒介導的內酰胺酶等因素的協同作用。抗菌藥的用量與細菌耐藥率之間亦存在著一種宏觀的量化關系，并且關系相當復雜[5]。由表4可見，銅綠假單胞菌對多種不同抗菌藥的耐藥率與我院5年來（2011年稍有變動）使用量排前4位的藥物包括青霉素類、喹諾酮類藥、頭孢菌素類及大環內酯類藥物DDDs之間呈明顯正相關，且具有統計學意義（P＜0．05），與耿嘉陽等[6]的報道結果部分吻合。2010年至2014年我院碳青霉烯類DDDs值逐年上升，構成比由第10位上升至第6位。本研究結果顯示，碳青霉烯類DDDs與銅綠假單胞菌對頭孢他啶、慶大霉素及哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈明顯負相關，且2014年其對頭孢他啶、慶大霉素、哌拉西林他唑巴坦亦較敏感，耐藥率在20%左右。同時，周晴等[7]的研究顯示，亞胺培南的使用強度與多重耐藥銅綠假單胞菌的發生率及泛耐藥銅綠假單胞菌的發生率有顯著相關性。本研究顯示，銅綠假單胞菌對亞胺培南及美羅培南的耐藥率2011年至2013年期間有一定程度的下降，但2014年又明顯增高。因此，對我院碳青霉烯類抗菌藥物的使用仍需進一步加強管理。與以往研究[8]一致，我院5年來抗生素后效應(PAE)對美羅培南的耐藥率低于亞胺培南，因其對亞胺培南耐藥機制之一是缺失綠膿桿菌外膜蛋白D2(OprD2)，而只有當OprD2蛋白缺失和外排泵同時存在才能導致PAE對美羅培南完全耐藥[9]，所以當銅綠假單胞菌對亞胺培南耐藥時可以考慮選擇美羅培南。另外還有研究表明，抗菌藥物的間歇或輪換使用有助于減緩細菌耐藥性產生[10]。

表4 各類抗菌藥物DDDs與銅綠假單胞菌之間的相關系數（r）

綜上所述，銅綠假單胞菌耐藥率的改變與抗菌藥物的使用量之間有明顯相關性。對于其感染的患者，臨床醫師在選用抗生素時，應在細菌藥物敏感性試驗結果的基礎上，結合本院和本地區細菌耐藥性的特點，有規律地輪換、限制使用抗菌藥物，避免單個抗生素長療程治療，同時密切關注此類耐藥菌株的流行趨勢及耐藥監測，從而避免誘導產生耐藥，提高治愈率。

[1]楊玉杰，于魁忠，張麗君，等．銅綠假單胞菌耐藥性分析及醫院感染控制對策[J]．中華醫院感染學雜志，2013，23（15）: 3 755－3 756．

[2]李 娟，李智偉．2003－2007年我院1 073株銅綠假單胞菌的臨床分布及耐藥性檢測[J]．中國感染與化療雜志，2009，9（4）：286－288．

[3]馬麗君，王會麗，張麗霞．銅綠假單胞菌產生耐藥性的相關因素分析[J]．中國藥業，2009，18（5）：9－12．

[4]廖 衛，韓玉芳，王 華，等．耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌的耐藥性檢測[J]．國際檢驗醫學雜志，2013，34(20)：2 767－2 768．

[5]吉佩忠，穆殿平，徐彥貴，等．2006－2009年抗菌藥物應用頻數與細菌耐藥相關性研究[J]．中華醫院感染學雜志，2011，21（9）：1 865－1 867．

[6]耿嘉陽，段金菊．某院1998－2010年兩種非發酵菌耐藥率情況及與抗生素使用相關性分析[J]．中國藥物與臨床，2012，12(3):285－289．

[7]周 晴，鐘 鳴，胡必杰，等．外科重癥監護病房銅綠假單胞菌耐藥率與抗菌藥物使用強度相關性分析[J]．中國感染與化療雜志，2012，12(5):352－354．

[8]孫鑫曄，王 棟，袁耀輝，等．435株銅綠假單胞菌的臨床分布與耐藥性分析[J]．中國藥業，2012，21（21）：11－12．

[9]Torres JA，Villegas MV，Quinn JP．Current concepts in antibioticresistant Gram－negative bacteria[J]．Exper Rev Anti Infect，2007，5(5):833－843．

[10]趙宗珉，陳佰義．抗菌藥物輪換和替換（干預）與控制細菌耐藥[J]．中華內科雜志，2007，46（7）：596－599．

(收稿日期：2015－10－14；修回日期：2015－12－02)

Relationship between Utilization of Antibiotics and Antimicrobial Resistance in Pseudomonas Aeruginosa in the Hospital

Cai Huihui,Wang Ping,Zhao Shuidi
(The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing,Jiangsu,China 210011)

Objective To investigate the relationship between antibiotic use and antimicrobial resistance in P．aeruginosa for rational use of antibiotics and infection control．M ethods The DDDs of antibiotics in the inpatients and the drug resistance rate of P．aeruginosa were calculated in the hospital from 2010 to 2014．Relationship between antibiotic use and antimicrobial resistance in P．aeruginosa was analyzed．Results There was a positive correlation between resistance rates of cefepime,piperacillin,levofloxacin,and aztreonam and DDDs of penicillins and quinolones,between resistance rates of levofloxacin,aztreonam and DDDs of cephalosporins,between resistance rates of ceftazidime,gentamycin and DDDs of penicillins,between resistance rates of ciprofloxacin,ticarcillin／clavulanate and DDDs of quinolones,as well as between resistance rates of SMZ－TMP and DDDs of macrolides(P＜0．05)．A negative correlation was found between DDDs of carbapenem and resistance rates of ceftazidime gentamycin and tazobactam／piperacillin(P＜0．05)．Conclusion Antibiotics consumption is related to drug resistance of P．aeruginosa．It′s important to strengthen management of clinical use of antibiotics to prevent the multidrug－resistant strains．

antibiotics;drug resistance;P．aeruginosa;correlation

R969．3；R978．1；R915

A

1006－4931(2016)09－0027－04

2015－12－02)

蔡惠惠（1982－），女，碩士研究生，主管藥師，研究方向為臨床藥學，（電話）025－58509671（電子信箱）vivian_njmu＠sina．cn。

2013年度江蘇省南京市科技發展指導性計劃（南京藥學會－常州四藥醫院藥學科研基金)，項目編號：2013YX019。