克霉唑乳膏質量分析及穩定性考察

馬 麗，郭海平，劉長明，張 磊

（河北省承德市食品藥品檢驗檢測中心，河北 承德 067000）

克霉唑乳膏質量分析及穩定性考察

馬 麗，郭海平，劉長明，張 磊

（河北省承德市食品藥品檢驗檢測中心，河北 承德 067000）

目的 通過穩定性考察對藥品批發、零售、特別是家庭用藥的貯存條件提出改進建議，評價克霉唑乳膏的質量現狀并分析存在的問題，建立克霉唑乳膏近紅外定性檢測模型。方法 采用2010年版《中國藥典（二部）》法定檢驗方法對國內9家生產企業55批次克霉唑乳膏進行方法學考察；對超出規定貯存溫度5℃條件下貯存的樣品進行了穩定性考察。結果 共51批合格，合格率為92．73%，4批不合格，不合格項均為有關物質“二苯基－（2′－氯苯基）甲醇”檢查項；穩定性考察顯示在超出藥品規定的貯存溫度條件下貯存的時間越長，主成分克霉唑的含量逐漸降低，雜質含量逐漸升高。結論 克霉唑乳膏由于貯存條件達不到要求有可能影響其內在質量，建議藥品監管部門應加強對藥品批發、零售部門貯存條件的檢查力度。

克霉唑乳膏；穩定性考察；藥品貯存

克霉唑經由化學合成，化學名為二苯基－(2′－氯苯基)－1－咪唑基甲醇，是吡咯類廣譜抗真菌藥，主要用于體癬、股癬、手癬、足癬、花斑癬、頭癬、念珠菌性甲溝炎和念珠菌性外陰陰道炎[1]，屬外用非處方藥，應密封，在涼暗處（避光并不超過20℃）貯藏，其不良反應有：偶見過敏反應；偶可引起一過性刺激癥狀，如瘙癢、刺痛、紅斑、水腫等。筆者對55批次克霉唑乳膏抽驗檢測結果進行了匯總和分析，結合穩定性考察對該藥品在貯存、流通過程及家庭用藥方面提出了合理化建議?，F報道如下。

1 儀器與試藥

1．1 儀器

Waters e2695型高效液相色譜儀（Waters 2998型檢測器，Empower色譜工作站）；Molli－Q型水純化系統（美國Millipore公司）；XS105D型電子天平（梅特勒－托利多公司）。

1．2 試藥

克霉唑對照品（批號為 100037－200306）、二苯基－(2′－氯苯基)甲醇(批號10019－200603）均由中國食品藥品檢定研究院提供；甲醇為色譜純，其他試劑均為分析純；克霉唑乳膏樣品均為承德市食品藥品檢驗檢測中心承擔的2013年河北省藥品評價性抽驗樣品（廠家編號為A，B，C，D，E，F，G，H，I，規格為1%，3%）。

2 方法與結果

2．1 樣品采集

本次抽驗樣品來自批發單位26批、流通領域29批(其中藥店24批，醫院藥房5批），抽取樣品的比例分別為醫院購9%、批發47%、零售44%；涉及地市級22批，縣級12批，鄉鎮級21批。樣品包材有鋁管25批，塑料管22批，鋁塑管8批。

2．2 色譜條件[2]

色譜柱：Symmetry C18柱（150 mm×3．9 mm，5 μm）；流動相：0．05 mol／L磷酸二氫鉀溶液（用10%磷酸調節pH至5．7～5．8）－甲醇（30∶70）；檢測波長：215 nm；流速：1．0 mL／min；柱溫：室溫；進樣量：10 μL。

2．3 溶液制備

取本品5支內容物，混勻，精密稱取適量（約相當于克霉唑4 mg），置100 mL容量瓶中，加甲醇56 mL，置50℃水浴中加熱5 min，時時振搖，取出后強烈振搖5 min，加水24 mL，搖勻，放冷，用70%甲醇稀釋至刻度，搖勻，置冰浴中冷卻2 h，用0．45 μm濾膜濾過，取續濾液放至室溫，即得供試品溶液。

取本品適量（相當于克霉唑10 mg），精密稱定，置50 mL容量瓶中，加甲醇28 mL，超聲處理10 min，并時時振搖使克霉唑溶解，加水 12 mL，搖勻，放冷，用甲醇－水（7∶3）稀釋至刻度，搖勻，用0．45 μm濾膜濾過，即得對照品溶液。

2．4 雜質檢查

55批次克霉唑乳膏含量測定結果在 93．0%～107．6%之間，均在藥典規定限度范圍之內。見圖1。

2．5 穩定性考察

考慮到藥品零售企業、縣級、鄉鎮藥店的實際情況，將樣品放置于25℃（超出樣品規定貯存溫度5℃）的恒溫恒濕箱內分別于15 d，30 d，60 d后重點對含量與雜質檢查進行檢測，含量檢測結果見圖2，雜質檢查結果見圖3。

圖1 雜質檢查測定結果

圖2 穩定性考察前后含量檢測結果

圖3 穩定性考察前后雜質檢測結果

3 討論

3．1 不合格項分析

55批樣品中有4批不合格，不合格率為7．27%。不合格項均為“二苯基－（2′－氯苯基）甲醇”檢查項；不合格樣品涉及3個生產廠家，B廠家12批樣品中1批不合格，C廠家批6樣品中2批不合格，I廠家4批樣品中1批不合格。大致存在2種情況：以C廠家為例，6批樣品中有2批超出標準規定，另4批樣品的雜質均處于不合格的邊緣，該廠家的樣品存在嚴重安全隱患，推測該廠家的原料藥質量或原料藥貯存條件、生產工藝存在問題。以B和I廠家為例，僅1批不合格，可能因其生產工藝的穩定性、樣品的貯存過程、運輸中未嚴格按該藥品貯存條件貯存，而導致個別批次雜質升高。

3．2 穩定性考察分析

由圖2和圖3可知，由于環境溫度超出貯藏要求僅5℃，從而導致主成分含量逐漸降低，雜質卻呈倍數增高，說明貯存環境對克霉唑乳膏的質量密切相關，有可能直接影響其保質期[3]。而乳膏、軟膏這類劑型，大眾在用藥的過程中常常最容易忽略貯藏條件，一般會在室溫保存，當夏季溫度高于25℃時，可能導致藥物加快降解，導致藥物療效降低或保質期縮短。

3．3 對市售藥品說明書建議

由穩定性考察結果可知，貯存溫度是影響克霉唑乳膏質量的重要原因之一，而藥品說明書對貯存條件無特別說明，也未在顯著位置標明。建議在包裝的醒目處標示貯藏條件，或在藥品的說明書中對貯存條件有特殊標注。

3．4 對藥品監管的建議

建議藥品監管部門加強對藥品批發部門和藥品零售部門的監管力度，重點對藥品的貯存條件、運輸環節的溫度控制等進行定期和不定期的監督檢查[5－6]，將藥品的安全風險降到最低。

[1]蔣受軍，劉 濤，朱 斌，等 ．國產克霉唑乳膏微生物限度檢查方法研究及衛生狀況評價[J]．中國藥房，2011，22（33）：3 126－3 128．

[2]國家藥典委員會．中華人民共和國藥典（二部）[M]．北京：中國醫藥科技出版社，2010：320－321．

[3]周 琳，王伯初．克霉唑栓含量和有關物質的測定[J]．中國藥業，2011，20（5）：22－24．

[4]曾 鈺，金蜀蓉．螺內酯片的溶出度測定與質量分析[J]．中國醫院藥學雜志，2014，34（24）：2 116－2 120．

[5]薛 嬌，張仔志，王新意．2011年遼寧省藥檢所國家藥品評價性抽驗質量分析[J]．中國藥師，2012，15（9）：1 334－1 336．

Quality Analysis and Stability Test of Clotrimazole Cream

Ma Li,Guo Haiping,Liu Changming,Zhang Lei
(Chengde Institute for Food and Drug Control,Chengde,Hebei,China 067000)

Objective Through the stability test on the drugs′wholesale,retail and especially the storage conditions of family medicine,to provide improvement recommendations,and to assess the quality status and existing problems for clotrimazole,as well as establishing its near infrared qualitative detection model．M ethods According to the statutory inspection method in Chinese Pharmacopoeia(2010 ver partⅡ),55 batches of clotrimazole cream from 9 domestic manufacturing enterprises were methodologically studied．The stability of the samples,which exceeded a temperature of 5 ℃ compared with the prescribed storage conditions were studied．Results Test results showed that 51 batches were qualified and 4 batches were unqualified,with a pass rate of 92．73%,and the unqualified 4 batches all failed in the item of the diphenyl－(2－chlorophenyl)methanol．Stability test results showed that the longer the storage time of the drug at an exerted predetermined storage temperature,the content of the main ingredient clotrimazole decreased,the impurity content increased．Conclusion Failing to meet the requirements of storage conditions may affect the intrinsic quality of clotrimazole cream．Thus it is recommended that the drug regulatory departments should strengthen the inspection efforts of storage conditions of the pharmaceutical wholesale and retail departments．

clotrimazole cream;stability test;drug storage conditions

R927．11；R954；R986

A

1006－4931(2016)09－0068－03

馬麗，女，副主任藥師，主要從事藥品檢驗工作，（電話）0314－2251948（電子郵箱）cdyjml＠sina．com。

2015－08－13；

2016－01－04)