曹培明，楊　梅，沈　明 綜　述，嚴曉峰，陳耀凱 審　校

(重慶市公共衛生醫療救治中心　400036)

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復方磺胺甲噁唑治療耐多藥和廣泛耐藥結核病的臨床研究*

曹培明，楊梅，沈明 綜述，嚴曉峰△，陳耀凱 審校

(重慶市公共衛生醫療救治中心400036)

復方磺胺甲噁唑；耐多藥；廣泛耐藥；結核病

中國是耐藥結核病高負擔國家之一，尤其是耐多藥結核病(multidrug resistant tuberculosis，MDR-TB)和廣泛耐藥結核病(extensively drug resistant tuberculosis, XDR-TB)，是目前結核病控制工作中遇到的重大挑戰和主要障礙。2010年中國結核病流行病學抽樣調查結果顯示，中國每年約有10萬例新發MDR-TB患者，XDR-TB更是占據所有菌株的2.1%[1]。隨著經濟的快速發展和國家交通越來越便捷，人口流動加速，加之人類免疫缺陷病毒感染率升高，使得耐藥菌株不斷增多，傳播更快更廣，MDR-TB和XDR-TB的患病率呈逐年上升趨勢，給臨床治療帶來嚴峻的挑戰[2]。有學者提出老藥再用，并發現一些古老的抗菌藥物在治療耐藥性細菌感染疾病中取得了一些可喜的效果[3]。本文對復方磺胺甲噁唑(SMZ.Co)治療MDR-TB和XDR-TB的臨床應用新進展作一綜述，旨為MDR-TB和XDR-TB的臨床治療提供新思路。

1　抗結核藥物的歷史及現狀

磺胺類藥物在20世紀30年代至50年代早期，曾被作為單一藥物治療結核病并取得了較好的效果。鏈霉素(streptomycin，SM)和對氨基水楊酸鈉(sodiumpara-aminsalicylate，PAS)是20世紀40年代后期發現的抗結核藥物，并且兩者聯合用藥的療效明顯優于單一用藥，還可以防止結核桿菌耐藥[4]。隨后，發現異煙肼(isoniazid，INH)的抗結核桿菌作用，且INH與PAS聯用進一步提高了抗結核桿菌的臨床療效[5]，磺胺類藥物在治療結核病的應用中逐漸退出了歷史舞臺。1952年，有學者提出使用聯合SM、INH及PAS的三聯療法，連續用藥18～24個月，并可根據患者的個體情況，用氨硫脲(thioacetazone，TB1)或乙胺丁醇(ethambutol，EMB)替換PAS，該療法取得了較好的臨床效果[6-7]。利福平(rifapicin，RFP)于1965年在臨床應用，并有臨床報道指出INH與RFP聯用的療程可縮短9個月；接著臨床發現一種20世紀50年代就用于抗結核桿菌的吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)與INH或FRP聯用治療肺結核有更大優勢，療程可進一步縮短至6個月[8]。隨著抗結核桿菌藥物的不斷增多，經典藥物耐藥性的出現，在20世紀90年代，國內外學者將抗結核藥物分為一線和二線藥物[9-10]，其中常見的一線藥物有RFP、INH、EMB、PZA等；常見的二線藥物包括阿米卡星(amikacin，AMK)、卷曲霉素、卡那霉素(kanamycin，KM)、丙硫異煙胺、SM、TB1、PAS、氧氟沙星(ofloxacin，Ofx)、環丙沙星(ciprofloxacin，Cfx)、左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)等[11]。目前，抗結核藥按5組分類：一線口服類抗結核藥物，有RFP、INH、EMB、PZA；注射類抗結核藥，有AMK、KM、SM、卷曲霉素；氟喹諾酮類藥物，有Lfx、加替沙星(gatifloxacin，Gfx)、莫西沙星(moxifloxacin，Mfx)；二線口服類抗結核藥物，有丙硫異煙胺、PAS、TB1、環絲氨酸、特立齊酮(terizidone，Trd)；其他種類抗結核藥：貝達喹啉(bedaquiline，Bdp)、德拉馬尼(delamanid，Dlm)、氯法齊明(clofazimine，Cfz)、利奈唑胺(Linezolid，Lzd)、克拉霉素(clarithromycin，Clr)、阿莫西林/克拉維酸(amoxicillin/clavulanate，Amx/Clv)等。

2　耐藥結核病的產生及現狀

雖然抗結核藥物在近幾十年來挽救了無數患者的生命，但隨著抗結核藥物的廣泛使用和多種藥物的聯合使用，加上臨床不合理用藥現象，使得結核菌的耐藥現象越來越普遍，耐藥性越來越強[12]。有研究報道顯示，SM在臨床使用數月后就出現了耐藥結核菌菌株；RFP雖然在臨床效果和用藥時間上具有明顯優勢，但隨著RFP的臨床應用增多和時間延長，結核菌對RFP的耐藥現象不斷增強，MDR-TB病例報道不斷增多。MDR-TB是指患者排出的結核菌至少對包括RFP和INH在內的兩種或多種藥物耐藥，這給結核病防控工作帶來了嚴峻的挑戰，現已成為全世界面臨的公共衛生問題；并且如果再不采取有效的控制手段，有可能摧毀幾十年來艱難取得的結核控制成果[13]。

近年來，為了控制MDR-TB的流行，臨床上使用二線抗結核藥物越來越普遍，使得結核菌耐藥程度更高，耐藥范圍更廣。世界衛生組織(WHO)在2006年的工作報告中提出了XDR-TB的概念，指在MDR-TB的基礎上，還對氟喹諾酮藥物中的1種，以及至少對卷曲霉素、KM、AMK中的1種產生耐藥的結核病[14]，其特點是對一線和二線藥物均耐藥。近年來，耐藥結核病特別是MDR-TB、XDR-TB已經成為嚴重的社會公共衛生問題，結核病藥物治療面臨嚴峻的挑戰，引起了全球醫學工作者的極大關注[15]。

WHO 2012年報道顯示，MDR-TB病例超過31萬，XDR-TB病例高達近3萬，MDR-TB患者在初診病例中占3.7%，在復診病例中高達20%。其中高達60%的MDR-TB患者分布在我國、印度和前蘇聯部分地區[16]。據2007年調查數據顯示，結核病在我國的流行趨勢及特點主要表現為：(1)結核菌感染者多，數據顯示我國結核菌陽性者高達4億，其中10%的感染者將發病。(2)肺結核患者多。我國現有結核患者500余萬，占全世界患者總數的25%，其中菌陽性患者200余萬。(3)結核病病死率高，每年可導致約15萬患者死亡，現已成為青年人因病致死的首要原因。(4)耐藥情況嚴峻，耐藥率高達46%，是WHO列入的需特別引起警示的國家和地區之一[17]。(5)結核患者分布地區差異明顯，農村患者約占80%，西部貧困地區和一些經濟欠發達的省市，結核病發病率高達197/10萬。總之，我國結核疫情防控形勢依然相當嚴峻，結核病是原衛生部重點控制的重大疾病之一[18]。

3　SMZ.Co的藥理作用簡介

SMZ.Co屬于磺胺類抗菌藥，是磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole，SMZ)與甲氧芐啶(trimethoprim，TMP)按5∶1聯合應用的復方制劑[19]。其中SMZ屬于中效磺胺，其作用機制是抑制二氫葉酸合成酶的活性。因為細菌在生長繁殖過程中必須要有核酸參與，需要在細菌體內合成，二氫葉酸在細菌合成核酸的過程中起到關鍵作用，而細菌無法直接利用葉酸，只能通過體內的二氫葉酸合成酶催化生長環境中的對氨苯甲酸(para aminobenzoicacid，PABA)和二氫喋啶、谷氨酸，合成二氫葉酸，完成后續的物質合成過程。SMZ抑制二氫葉酸合成酶的原理是其化學結構類似于PABA，與PABA競爭性地結合二氫葉酸合成酶，阻礙細菌合成葉酸的過程，從而起到抑制細菌生長的目的。TMP屬于磺胺增效劑，其抗菌機制是抑制二氫葉酸還原酶，妨礙四氫葉酸的合成[20]。因此，SMZ.Co的作用機制是SMZ抑制細菌合成葉酸的第一步，TMP作用于葉酸合成代謝的第二步，選擇性抑制二氫葉酸還原酶的作用，二者合用可使細菌的葉酸代謝受到雙重阻斷，協同抗菌作用較單藥增強，不但減輕了不良反應，還極大地增加了抗菌譜及抗菌活性，同時亦可減少抗藥性產生。實驗證明，與對細菌的二氫葉酸還原酶的親和力相比，TMP對哺乳動物二氫葉酸還原酶的親和力微乎其微，這就使得TMP能顯著抑制細菌生長而不會對人體產生毒性。

4　SMZ.Co治療結核病的臨床研究現狀

近年來，國內外開展了SMZ.Co治療結核病的臨床研究。Forgacs等[21]于2009年采用SMZ.Co單藥治療1例免疫功能低下的結核病患者，取得了較好的臨床效果，并且從該患者分離的結核菌對SMZ.Co做藥敏試驗顯示為敏感，認為SMZ.Co對結核的治療有效。繼而對44株結核菌作藥敏試驗，發現在TMP≤1 μg/mL及SMZ 19 μg/mL時，43株菌株生長被抑制，抑制率達到98%[8]，認為值得開展相關臨床試驗。Ong等[22]于2010年驗證了Forgacs等[21]的結論，發現12株結核菌株在SMZ≤38 μg/mL時都敏感。Huang等[23]2012年報道，對116株1995～2006年分離的結核株(包括28例敏感株，52例耐多藥株，36例混合耐藥株)，以及1株2009年分離的耐多藥株作SMZ、TMP藥敏。結果顯示，SMZ對117株結核菌抑制80%的最小抑菌濃度(minimal inhibitory concentration，MIC)為9.5 mg/L，抑制99%的MIC為38 mg/L，SMZ的MIC值對12年間的結核菌菌株無明顯差異。TMP大于8 mg/L對117株都無作用，TMP/SMZ(1∶19)合用無協同作用。Vilchèze等[24]等在2012年用TMP、SMZ對結核菌菌株(包括耐多藥菌株、廣泛耐藥菌株)作藥敏。發現二者合用有明顯的抑菌作用，TMP單用效果不明顯，SMZ.Co與INH或RFP合用可起殺菌作用，并且還可以阻止結核菌對INH、RFP的耐藥。但這種作用是否與磺胺阻止結核菌耐藥基因突變有關，未做研究。Macingwana等[25]于2012年分析TMP、SMZ單獨及合用的藥物靈感性，以及分別與INH、RFP及EMB合用的藥物敏感性，發現SMZ 4.75 mg/L可抑制80%結核菌生長，而TMP無作用，TMP/SMZ合用無協同作用。SMZ與RFP有明顯協同作用，與EMB有一定的相加作用，與NIH無協同作用。在SMZ.Co的藥物代謝動力學和藥效學方面，Alsaad等[26]給予10例MDR-TB患者(其中1例廣泛耐藥)每日平均6.5 mg/kg SMZ.Co，平均療程381 d，結果顯示SMZ.Co對MDR-TB患者是安全的，患者耐受性好。Vilchèze等[24]研究顯示，SMZ單用或與TMP聯用對耐多藥和廣泛耐藥的結核菌有效，而TMP單用對其無效，SMZ.Co與一線抗結核藥物INH或RFP聯用對耐多藥和廣泛耐藥結核菌有效，并且在體外研究顯示可以阻止結核菌產生耐藥性。這說明SMZ.Co與目前臨床常用的抗結核藥物之間不會產生拮抗作用，認為應重新評估SMZ.Co對耐藥結核菌的抗菌作用。

國內研究方面，于霞等[27]采用微孔板Alamar blue法測定TMP聯合SMZ對121株結核菌臨床分離株的MIC值；同時采用分層整群抽樣設計方法，抽取18株結核菌臨床分離株，觀察SMZ與RFP、INH、SM、EMB、KM、Ofx、利福布丁聯用時對MIC值的影響；以H37Rv為對照，通過計算分級抑菌濃度指數(fractional inhibitory concentration index，FICI)，觀察SMZ與其他抗結核藥物之間是否存在協同作用。結果顯示90.08%(109/121)的結核菌臨床分離株可以被MIC(TMP∶SMZ)為1/19 μg/mL的復合制劑抑制生長，5株菌株TMP∶SMZ=1∶19時MIC值為2/38 μg/mL，僅有7株TMP∶SMZ=1∶19時MIC≥2/38 μg/mL，包括敏感株5株，MDR菌株2株。TMP∶SMZ=1∶19對敏感株、耐多藥菌株及非耐多藥菌株的MIC比較，差異無統計學意義(χ2=0.111，P=0.946)。對于H37Rv，SMZ與其他抗結核藥聯合用藥后，除了利福布丁(FICI為0.281)表現出協同作用外，其余藥物均表現為無關作用。對18株臨床分離株，SMZ與其他抗結核藥聯合用藥后，77.78%(14/18)表現為與利福布丁協同，FICI范圍為0.205～1.063。認為TMP聯合SMZ有較好的抗結核菌活性，并且這種活性與細菌對其他藥物是否耐藥無關；SMZ與其他常用抗結核藥的相互作用主要表現為無關。王靜等[28]應用微孔板觀察法，測定TMP/SMZ對結核菌敏感標準株H37Rv、臨床敏感菌株(20株)和臨床MDR菌株(30株)的MIC值。結果顯示：標準株H37Rv的MIC值為0.5 μg/mL TMP+9.5 μg/mL SMZ。40株(80%)臨床分離結核菌可以被MIC值為1 μg/mL TMP+19 μg/mL SMZ的復合制劑抑制生長，其中包含17株敏感菌株、23株耐多藥菌株。也說明TMP聯合SMZ對結核菌有較好的體外抑菌活性。趙納[29]、劉碧翠等[30]報道，應用SMZ.Co聯合常規霧化治療支氣管結核，療效快、效果顯著，細菌轉陰時間短，不良反應少，安全性可靠。

本院2年來通過對80多例(對照組40例、觀察組43例)MDR-TB和XDR-TB患者的臨床觀察發現，SMZ.Co在減輕咳嗽、咳痰等癥狀方面有一定的療效，但在提高痰菌陰轉率，提高療效，以及能否作為MDR-TB和XDR-TB治療方案的核心藥物方面還需要進一步的研究。

5　小結與展望

雖然目前關于SMZ.Co治療MDR-TB和XDR-TB的臨床研究報道較少，納入研究的病例數較小，且抗菌活性研究多數為體外實驗，研究結論可能存在爭議。但應考慮到磺胺早已在臨床應用，安全性好，價格低廉、使用方便，且在臨床上廣泛應用于尿路感染、呼吸系統感染、腸道感染及其他許多感染性疾病；另一方面，由于目前MDR-TB和XDR-TB可供選擇的藥物少，效果差，不良反應大。鑒于已有一些相關研究結果顯示，磺胺在治療MDR-TB和XDR-TB方面具有一定的效果。因而有必要對其進行深入探討，尤其應設計前瞻性的隨機對照研究，進一步證實SMZ.Co對結核菌的抗菌活性，從而為MDR-TB和XDR-TB的治療提供更多選擇。

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·綜述·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.19.038

重慶市衛生局重點科研項目(2013-1-044)。作者簡介：曹培明(1969-)，副主任醫師，本科，主要從事呼吸內科研究?！?/p>

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1671-8348(2016)19-2703-03

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