非PVC軟包裝輸液不溶性微粒的控制措施

●李繼強李凌冰

非PVC軟包裝輸液不溶性微粒的控制措施

●李繼強1，2李凌冰1

本文探討了非PVC軟包裝輸液中間產品在生產過程中不溶性微粒的來源，并針對不同的來源提出相應的控制措施

非PVC軟包裝輸液；生產過程；不溶性微粒；來源；控制措施

非PVC軟包裝輸液中不溶性微粒的種類很多，主要有炭黑、碳酸鈣、氧化鋅、糊精、纖維素、紙屑及藥物微晶等。輸液中不溶性微粒對人體產生的危害已為人民共識，較大的微粒可造成局部循環障礙，引起血管栓塞；微粒過多可造成局部堵塞和供血不足及組織缺氧而產生水腫和靜脈炎；異物侵入組織可造成巨噬細胞的包圍和增殖而引起肉芽腫。此外微粒還可引起過敏反應、熱原樣反應。因此一旦輸液中含有不溶性微粒，其危害是潛在的、長期的。

非PVC軟包裝輸液制劑在生產過程中不溶性微粒的來源是多種多樣的，因此要針對生產過程中的實際問題，盡可能的減少不溶性微粒來源，采取合理、有效的防控措施。

1 加強人員管理，規范潔凈操作

生產過程中人是最大的污染源；人員操作的規范程度直接對產品質量造成影響。人員操作時應盡量遠離A級層流罩，在A級下的操作應盡量輕柔，嚴格控制進入潔凈室人員的數量，并關注人員潔凈服、口罩的正確穿戴使用。加強培訓使相關人員能夠正確熟練的操作，減少因人為因素帶入微粒。建立健全各種相應的規章制度，完善技術操作規程，加強崗位責任制，強化現代生產管理，全面提高操作人員素質。

2 加強配制灌封系統清潔，確保系統對產品不造成影響

配制灌封系統包括配制罐、過濾系統、藥液管道及制袋灌封機等。本系統與藥液直接接觸，其清潔程度對產品的不溶性微利有很大的影響，尤其是過濾系統后的藥液管道及灌裝管道等。本系統自帶在線CIP清洗系統及在線SIP滅菌系統，保證系統實現在線清潔與滅菌。

配制灌封系統要嚴格按照SOP規定的操作方法進行清潔與滅菌，具體的措施有：第一是確保系統在線CIP及SIP參數與SOP一致，并使用有效；第二是要嚴格進行設備清潔驗證，并根據驗證結果調整相應的SOP；第三是新安裝的管道、閥門等要嚴格檢查，保證內表面平整光滑易清潔，并按照清潔鈍化程序嚴格徹底清潔，防止新管道等對藥液造成影響；第四是每次清潔要使用新鮮的制藥用水，并保證最終清洗水符合注射用水標準。

3 加強藥液的三級過濾

過濾是除去注射液中微粒的雜質，保證輸液不溶性微粒符合要求的重要操作步驟之一，在生產過程中，一般通過濃配脫炭過濾器的過濾、稀配脫炭過濾器、二級過濾及終端過濾器的過濾。

濃配過濾：活性炭具有吸附作用，不僅可以吸附雜質和熱原，亦可吸附產品中的不溶性微粒。一般加入足量的活性炭充分攪拌，并按工藝要求的溫度控制，用一定孔徑的鈦棒(一般不超過10um)循環過濾至藥液澄清轉入稀配。

稀配過濾：在稀配罐中定容至規定體積后，藥液先用一定孔徑的鈦棒(一般不超過5um)進行循環過濾，再用聚醚砜濾芯(一般不超過0.65um)循環過濾至不溶性微粒合格。最后在灌裝前進行終端過濾仍采用聚醚砜濾芯（一般不超過0.22um），藥液最后通過灌裝工位灌裝進非PVC軟袋中。鈦棒、濾芯在使用前后均要進行完整性檢測，保證過濾質量。

4 嚴把原輔料質量關

原輔料中的細小雜質如氯化鈉中含有少量的氯化鈣、氯化鎂等雜質;葡萄糖中含有少量的鈣鹽、鐵鹽及未水解完全的糊精等雜質也是生產過程中微粒的主要來源。

控制原輔料中微粒的來源的措施有：第一是購買合格供應商生產的原輔料，并在使用前認真核對檢查原輔料的外觀質量及內在質量。第二是嚴格按照檢驗操作規程對原輔料進行檢驗，符合要求發放合格報告生產過程中嚴格按GMP要求進行操作。第三是對不合格的原輔料堅決不予使用，予以退回。

5 內包材的選擇使用

內包材包括非PVC膜、聚丙烯接口及聚丙烯密封蓋。內包材與藥液直接接觸，因此要控制輸液產品的不溶性微粒，內包材的質量格外重要。內包材的外觀不得有劃痕、割裂、氣泡、異物混入、毛刺等現象。內包材無需清洗而直接使用，所以在選用上要相當嚴格，否則將會帶入更多的不溶性微粒。控制內包材產生不溶性微粒的措施有：第一是使用合格供應商生產的內包材，并定期對供應商進行現場審計及評估，保證其生產符合要求；第二是在內包材入廠時應進行嚴格的檢驗，必須符合公司內控標準。第三是在使用前應嚴格按SOP要求打開包裝，避免不恰當的操作造成污染。第四是注意使用過程中容器具的清潔程度，防止容器具對內包材造成污染。第五是確保所有內包材進入制袋灌封機前經過離子風清洗。內包材本身帶靜電，易吸附空氣中的微粒及雜質，離子風可有效中和內包材自身靜電，去除吸附在表面的微粒，因此離子風是保證內包材潔凈的重要設施，一定要確保效果。

6 提高生產環境的空氣潔凈度

藥品生產環境包括室外環境及室內環境，室內環境影響藥品的質量，而室外環境可能影響室內環境的質量。在非PVC軟包裝輸液的生產過程中，空氣中懸浮有大量的微粒，如塵埃、細菌、纖維、細小膜屑等，它們很輕，能長期懸浮于空氣中。而生產過程從制袋到灌封大部分時間是于空氣直接接觸的，因此，控制生產環境的空氣潔凈度是減少微粒來源的主要措施之一。提高生產環境潔凈度的措施有：第一是空氣過濾：空氣過濾器是當前空氣凈化最主要的手段。利用過濾器有效地控制從室外引入室內的全部空氣的潔凈度。第二是氣流組織排污與換氣：在室內組織特定形式和強度的氣流，利用潔凈空氣把生產中產生的污染物排除出去。第三是控制壓力：提高空氣靜壓差，防止外界污染空氣從門及各種漏隙部位侵入室內。第四是采取綜合凈化措施：從工藝、設備、建筑等方面考慮，解決交叉污染。

總之，影響非PVC軟包裝輸液產品不溶性微粒的因素很多，只有嚴格按GMP要求組織生產，才能確保產品質量。產品質量是生產出來的，而不是檢驗出來的。唯有嚴抓生產過程中的每個細節，才能生產出零缺陷的產品。一旦出現異常情況及時查找原因，采取有效地控制措施，確保產品不溶性微粒符合要求，從而為人類健康保駕護航。

（作者單位：1山東大學藥學院；2山東齊都藥業有限公司）

[1]《藥品生產驗證指南》（2003） 北京 化學工業出版社 45-50

[2]藥劑學 第三版 北京 人民衛生出版社 2004 506-507

[3]《中國藥典》2015年版 北京 化學工業出版社 2015附錄

Control measures of insoluble particles in non PVC soft package infusion

Li Ji-qiang1，2，Li Ling-bing1
（1，School of Pharmaceutical Sciences,Shandong University,Jinan 250012,China;2,Shandong Qidu Pharmaceutical Co.,Ltd.,Zibo 255400, China）

This paper discusses the non PVC flexible packaging infusion intermediate product in the process of production of insoluble particles sources, and put forward the corresponding control measures according to different sources.

non PVC flexible packaging infusion；The production process；Insoluble particles；Source； Control measures