去勢治療誘導的神經內分泌前列腺癌的研究進展*

杜君　陳倩倩　楊慶

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去勢治療誘導的神經內分泌前列腺癌的研究進展*

杜君陳倩倩楊慶

摘要轉移性前列腺癌行去勢治療（androgen-deprivation therapy，ADT）后將逐漸發展為去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC）。神經內分泌前列腺癌（neuroendocrine prostate cancer，NEPC）是CRPC的極差預后亞型，多由前列腺癌細胞發生神經內分泌分化（neuroendocrine differentiation，NED）引起，放化療效果較差，平均生存期不到1年，約占因CRPC患者死亡的25%，目前其分子機制研究較有限。進一步研究NEPC發生的分子機制將為NEPC治療藥物的開發與應用提供新的思路。

關鍵詞前列腺癌去勢治療神經內分泌分化

*本文課題受國家自然科學青年科學基金項目（編號：81502218）資助

Research progress on neuroendocrine prostate cancer induced by androgen deprivation therapy

Jun DU, Qianqian CHEN, Qing YANG
Correspondence to: Qing YANG; E-mail: yuro2008@163.com
Department of Urological Oncology, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China
This work was supported by the Youth Science Funds of the National Natural Science Foundation of China（No.81502218）

Abstract Patients with metastatic prostate cancer are typically managed with androgen deprivation therapy.Most patients initially respond to treatment, but many eventually develop castration-resistant prostate cancer.Neuroendocrine prostate cancer（NEPC）is a highly aggressive subtype of castration-resistant prostate cancer, which often results from neuroendocrine differentiation of prostate cancer cells.NEPC has a dismal outcome with an average survival of less than 1 year and exhibits less response to radiochemotherapy.At least 25% of patients with lethal castration-resistant prostate cancer are predicted to eventually develop this type of highly-aggressive NEPC.However, research on the molecular mechanism of NEPC is limited; thus, further studies are needed to explore the development and application of anticancer drugs for NEPC.

Keywords:prostate cancer, androgen deprivation therapy, neuroendocrine differentiation

前列腺癌是男性泌尿生殖系統常見惡性腫瘤之一，目前在美國發病率已超過肺癌，位居男性惡性腫瘤第1位［1］。隨著我國人民生活方式西化及前列腺癌篩查手段的普及，發病率與癌癥檢出率也逐年升高［2］。大多數前列腺癌發現時即為轉移性前列腺癌，因此5年生存率低和病死率高成為我國前列腺癌流行病學的主要特點。去勢治療（ADT）是轉移性前列腺癌的主要治療方法，于1941年由Huggins和Hodges基于前列腺癌的雄激素依賴性提出［3］。大多數轉移性前列腺癌患者初期均對ADT有效，但經過中位時間12～18個月后，幾乎所有接受ADT治療患者的病變都將逐漸發展為去勢抵抗性前列腺癌［4］。

神經內分泌前列腺癌（NEPC）多由ADT引起，是去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的極差預后亞型，約占因CRPC患者死亡的25%。隨著以阿比特龍為代表的新藥可更加有效抑制雄激素信號通路，治療去勢抵抗性前列腺癌，NEPC患者比例很可能會進一步升高［5］。

1　去勢治療誘導的神經內分泌前列腺癌的臨床特點

NEPC診斷主要依據組織形態學、神經內分泌指標中嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）及神經元特異性烯醇酶（neuron-specific enolase，NSE）等免疫組織化學染色［5-6］。組織形態學主要表現為具有較大深染細胞核并且胞漿較少的小圓細胞。免疫組織化學染色表現為CgA及NSE等神經內分泌指標表達升高，以及雄激素受體（androgen receptor，AR）和前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）表達的缺失。NEPC患者較易出現實質性臟器轉移［6］，其骨轉移病灶多為溶骨性病變，血PSA水平不升高。NEPC患者多采用順鉑為基礎的聯合化療方案，化療有效率約50%，中位無疾病進展時間約4個月，平均生存期不到1年，目前尚無統一治療方案［7］。另有研究發現，NEPC患者中位生存期僅7個月，從確診前列腺癌到發生NEPC（time to development of NEPC，ttNEPC）中位時間為20個月。此外，該研究中Gleason評分為NEPC患者ttNEPC的唯一獨立預后因素，Gleason評分≥8分者的ttNEPC中位時間顯著短于評分<8分者；NEPC患者的轉移病灶數目為生存期的獨立預后因素，轉移病灶≥3處者的中位生存期顯著短于轉移病灶<3處者，放化療雖然可有限延長NEPC患者生存期，但總體治療效果仍不滿意［8］。

2　去勢治療誘導的神經內分泌前列腺癌的細胞起源

NEPC細胞起源起初認為與正常前列腺神經內分泌細胞惡性轉化及前列腺腫瘤干細胞轉化有關，隨著研究的深入并未得到眾多學者的認可。有學者認為，NEPC細胞起源為去勢治療等治療手段誘導的前列腺癌細胞發生神經內分泌分化（NED）［9］。ADT可誘導前列腺癌細胞發生NED，研究發現無雄激素培養液（模擬ADT）可促進體外培養的雄激素依賴性前列腺癌（LNCaP）細胞中NED的指標NSE或CgA升高，同時細胞形態也更加接近于神經內分泌細胞，表現為胞漿減少及樹突更加明顯［10］；另有體內實驗發現，ADT可誘導小鼠雄激素依賴性前列腺癌模型（LNCaP、PC-295、PC-310）發生NED［11］。

此外，臨床研究發現NEPC組織與前列腺癌組織基因突變特點相似。超過50%NEPC患者出現TMPRSS2-ERG融合基因陽性［12］，與前列腺癌患者TMPRSS2-ERG融合基因比例接近。有學者對NEPC合并前列腺癌患者的進一步研究發現，同一患者NEPC及前列腺癌組織中TMPRSS2-ERG融合基因及TP53基因突變情況相似［13］。基于以上研究，去勢治療等治療手段誘導的前列腺癌細胞發生NED學說逐漸得到大多數學者的認可。

3　去勢治療誘導的神經內分泌前列腺癌的分子機制

目前有關NEPC的分子機制研究還比較有限，但近來受到越來越多的關注。Beltran等［13］研究團隊利用二代RNA測序和寡核苷酸陣列技術發現，NEPC患者AURKA（aurora kinase A）和MYCN基因擴增顯著高于其他CRPC患者，并證實這兩個原癌基因的作用具有協同效應，可共同促進NEPC發生。該研究利用慢病毒表達載體使LNCaP細胞過表達MYCN，可以導致NSE表達升高，提示MYCN可能在前列腺癌細胞NED中發揮了一定的作用。并進一步通過體內及體外實驗證實，AURKA抑制劑PHA-739358可有效抑制NEPC細胞系（NCI-H660）生長，提示AURKA及MYCN可能在NEPC發生過程中發揮了一定的作用。此外，Akamatsu等［14］成功建立了可以由ADT誘導的前列腺癌向NEPC轉化的異體移植前列腺癌小鼠模型。該研究進一步發現胎盤基因PEG10在轉化過程中表達顯著升高，PEG10主要受AR及E2F/RB信號通路調控，體外實驗證實PEG高表達同時伴有TP53突變的前列腺癌細胞的侵襲力顯著增強。提示PEG10在NEPC發生過程中發揮了一定的作用，并可能被作為一個有效的治療靶點。

有證據表明，一些表觀遺傳學改變可能在NEPC發生過程中發揮了一定的作用［15-16］。其中Clermont等［16］報道，多種多梳蛋白家族成員表達上調，其中CBX2及EZH2表達變化尤為明顯。Corvetta等［17］研究發現，MYCN基因表達產物N-myc通過直接與EZH2結合誘導DNA甲基化來介導目標基因轉錄沉默，而MYCN被證實與NEPC密切相關。此外，EZH2可以介導Wnt/β-catenin信號通路表達下降，而Wnt/β-catenin信號通路被證實與前列腺癌神經內分泌分化及上皮-間充質轉化密切相關［18］。提示EZH2可能通過直接與N-myc結合誘導DNA甲基化，進而介導目標基因轉錄沉默，最終導致前列腺癌細胞發生NED。另有研究通過體外實驗發現，miR-204在激素敏感的前列腺細胞中主要發揮抑制腫瘤生長的作用，而在神經內分泌前列腺癌細胞中主要發揮促進腫瘤生長的作用［19］。

此外，NED的發生可能與某些抑癌基因突變有關。有研究表明，NEPC患者Rb表達顯著升高［13］，而Rb蛋白與維持細胞多向分化潛能和促進腫瘤的發生關系密切［20］。還有研究發現，誘導小鼠p53及Rb基因突變可迅速誘導具有NEPC特性的前列腺惡性腫瘤，該腫瘤具有易出現遠處轉移的特點，在早期即對去勢治療不敏感［21］。此外，Lin等［22］研究發現，DEK 在NEPC患者及NEPC小鼠模型中高表達，而在前列腺增生及激素敏感的前列腺癌中卻僅有少量表達，并且DEK表達水平是NEPC患者的一個獨立預后因素。該研究在前列腺癌細胞系PC-3中敲除DEK，可顯著抑制細胞增殖及侵襲，DEK可能在前列腺癌進展，尤其是NEPC發生過程中發揮了一定的作用。

4　結語

目前大量臨床與實驗研究已經證實，去勢治療在神經內分泌前列腺癌發生過程中發揮了重要作用。轉移性前列腺癌接受ADT后部分患者將逐漸發展為NEPC。NEPC預后極差，多由前列腺癌細胞發生NED引起，放化療效果較差，平均生存時間較短，而其分子機制目前研究比較有限。因此，隨著對NED細胞起源及分子機制的進一步研究，探索哪些信號通路可以預防或逆轉NED，將為研發靶向藥物或生物免疫制劑提供理論基礎。

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（2015-10-30收稿）

（2015-12-22修回）

杜君專業方向為泌尿及男性生殖系統腫瘤臨床及基礎研究。

E-mail：jundu@tmu.edu.cn

作者簡介

通信作者：楊慶yuro2008@163.com

doi:10.3969/j.issn.1000-8179.2016.02.205

作者單位：天津醫科大學腫瘤醫院泌尿腫瘤科，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）