降脂藥物在NAFLD患者中的合理應用

鐘碧慧

·專家論壇·

降脂藥物在NAFLD患者中的合理應用

鐘碧慧

非酒精性脂肪性肝??；降脂藥物；治療

非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）現已成為全球第一大肝病，而脂肪代謝異常是其發病機制中最關鍵的一環[1]。NAFLD伴有的脂代謝紊亂不僅表現在肝臟脂質過載沉積引起的代謝應激損傷，而且常并發血脂水平異常，包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、低高密度脂蛋白血癥和混合型高脂血癥等，后者是導致NAFLD患者最終死于動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD，包括冠心病、缺血性卒中以及外周動脈疾?。┳钪匾奈ｋU因素?？刂蒲綄τ诜乐蜰AFLD相關的代謝綜合征及其相關終末期器官病變，改善患者遠期預后尤為重要。隨著大量新研究成果的發表，針對血脂異常的治療發生了重大觀念上的改變。最近，歐美和我國均相繼更新了血脂異常管理的權威指南，如2013年美國血脂控制指南、2014年美國脂質協會發布的血脂管理指南、2014年中國膽固醇教育計劃等。另一方面，應用最廣泛的降脂藥物如他汀類和貝特類均存在不同程度的肝損傷風險和其他不良反應，特別是NAFLD人群肝臟本身存在脂肪變及炎癥多重打擊，加上目前尚缺乏治療NAFLD的特效藥物，單純依靠減肥、保肝抗炎藥物、改善胰島素抵抗藥物治療NAFLD的效果并不理想[1]。因此，如何結合最新的研究成果，采取正確的降脂治療方法，在有效改善NAFLD患者長期預后的同時不加重肝臟損傷，是當前臨床治療NAFLD的重點和難點。

1 NAFLD患者降脂治療的重要性

肝臟是機體糖脂代謝的中樞器官，胰島素抵抗與糖脂代謝異常密切相關。肥胖導致的血脂肪酸升高是NAFLD發生的重要危險因子。分析NAFLD患者肝臟的脂肪來源顯示，超過50%肝臟脂肪來自于血循環中的游離脂肪酸，26%是肝臟的合成，僅15%來源于飲食[2]。國內外報道NAFLD患者血甘油三酯、膽固醇、低高密度脂蛋白水平均明顯高于健康人，高脂血癥患病率達27%～92%，明顯高于一般人群[4]。我們自2010年1月至2010年12月在我院黃埔院區體檢3433例人群，發現NAFLD檢出率達到26%，其中高甘油三脂血癥、高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患病率分別為31.4%、12.3%和20.9%，顯著高于非NAFLD人群[3]。高脂血癥不僅在NAFLD患者中普遍存在，而且與其遠期死因密切相關。研究表明與血脂異常密切相關的動脈粥樣硬化性心腦血管疾病是NAFLD患者的主要死因。多個國外長期隨訪研究報道表明，在NAFLD患者死因構成中，心腦血管疾病位居第一（15.5%～46%），高于肝外惡性腫瘤（8.1%～36.4%）或肝相關疾?。?.8%～36.5%）。我們回顧性收集2009年1月至2011年12月在我院住院期間死亡的全部患者中影像學診斷為NAFLD且不合并其他肝臟疾病患者的臨床資料和死因診斷[4]，以總結NAFLD人群的主要死因和臨床特點。共調查1172例住院的死亡患者，其中694例有完整的肝臟影像學檢查資料，結果發現NAFLD患者102例（14.6%），死因居首位的是心腦血管疾病，所占比例為39.6%，其次為肝外惡性腫瘤（32.7%），再次分別為感染（6.9%）和肝相關性疾?。?.0%）。NAFLD組死于心腦血管疾病的比例（39.6%）顯著高于非NAFLD組（13.8%，P=0.027）。死于心腦血管的NAFLD患者與死于其他疾病的NAFLD患者相比，甘油三酯【（2.44±0.82 ）mmol/L 對（2.05±0.76）mmol/L，P=0.015】、總膽固醇【（6.43±0.63）mmol / L 對（6.02±0.87）mmol/L，P=0.011）和低密度脂蛋白水平【（3.79± 0.43）mmol/L對（3.62±0.35）mmol/L，P=0.031）明顯升高。這些證據進一步說明與NAFLD相關的心腦血管疾病對預后的影響遠超肝臟疾病本身。死于心腦血管疾病的NAFLD患者血脂異常更明顯，提示控制血脂水平對改善NAFLD患者的預后具有重要的意義。此外，NAFLD的危害并不僅限于肝臟，其作為“危險因素”對血脂紊亂的促進作用不容低估。NAFLD的發生及其嚴重程度有助于心血管疾病的危險分層[5～8]，對缺血性心臟病具有篩選和預測作用。因此，在臨床實踐中，對于NAFLD患者，特別是青中年非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis, NASH）患者，不僅需要針對肝臟的炎癥早期治療，防止肝纖維化和肝硬化，而且還需要加強對血脂紊亂和相關并發癥進行動態監測，及早進行干預。

2 降脂治療指南的共識與爭議

近5年來，隨著更多降脂治療大型臨床研究結果的公布，血脂干預策略獲得了更多的高質量證據，并且不斷被細化。歐洲心臟病學會和心臟協會（ESC/EAC），美國心臟病學會和心臟協會（ACC/AHA）、美國國家脂質協會（NLA）和國際動脈粥樣硬化協會均相繼推出各自的血脂管理指南。盡管所有這些新指南都一再肯定了降脂治療的獲益和地位，但是具體實踐的建議卻眾說紛紜。2011年歐洲ESC/EAC指南在以往指南的基礎上新增適合歐洲人種的心血管疾病風險評分，據此進一步擴大了對心血管風險的極高危人群的定義，納入了更多存在心血管危險因素而尚未發生過心血管疾病的人群為干預對象，并把LDL-C治療的目標值設定為更嚴格的1.8 mmol/L以下或降幅超過50%。2013年ACC/AHA 指南做出更大的變更，更強調風險預測模型對于啟動降脂治療的價值，完全廢除LDL-C和非高密度脂蛋白（non-HDL-C）目標值，僅把降脂的幅度作為治療目標，并且強調高強度的他汀類治療肯定獲益。2014年NLA指南則不推薦任何既有的風險預測評分，推薦將non-HDL-C作為主要降脂目標。因此，國際上對于高脂血癥的評估和處理仍未達成一致共識，最大的爭議在于是否應該設置降脂的目標值，他汀類的治療強度該如何選擇。如何理解不同指南間的觀點碰撞，并結合中國NAFLD患者自身特點，將這些最新成果優化應用于我國NAFLD診治中血脂異常管理，最終制定出個體化的血脂控制最佳方案，仍然是我國NAFLD患者長期管理的挑戰。

3 降脂治療的目標值

根據臨床流行病學的結果和既往指南的實踐經驗，設定血脂控制的目標值有助于臨床醫師合理地選用降脂藥的種類和劑量，確保在有效治療的同時盡量減少藥物相關的不良反應和醫療花費，而具體的目標值應根據患者整體心血管風險水平來確定。我國心血管專家在2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治建議中提出了適合中國人群膽固醇水平的控制目標[5]。值得注意的是，即使治療后LDL-C達標，仍會存在心血管疾病發生的剩留風險[9～11]，其中HDL-C降低和（或）甘油三酯增高與人群ASCVD發病剩余風險關系最為密切[12]。特別是NAFLD患者，多數同時合并膽固醇和甘油三酯異常，因此甘油三酯的控制同樣不能忽視。具體的目標值建議如下：（1）對于無ASCVD的心血管低危、中危、高?；颊?，LDL-C目標值分別為＜4.1 mmol/L、3.4 mmol/L和2.6 mmol/L；（2）若LDL-C≥4.9 mmol/L且無其他危險因素，建議將LDL-C降低≥50%作為其目標值；（3）已經患有ASCVD或糖尿病合并高血壓及存在其他危險因素時，LDL-C目標值為1.8 mmol/L（非HDL-C＜2.6 mmol/L）。若經他汀類藥物治療后患者LDL-C不能達到此目標值，可將基線LDL-C水平降低50%作為替代目標；（4）在ASCVD的二級預防中，若患者伴有高TG血癥（TG≥2.3 mmol/L），考慮給予干預處理，使TG降至＜1.7 mmol/L。

4 降脂治療的時機及干預策略

對于伴有血脂異常的NAFLD患者，應采取非藥物治療與藥物治療并重的策略，綜合防控高血壓、高血糖、高尿酸、吸煙、肥胖等危險因素，合理應用降血脂藥物，具體措施如下[5，7]：（1）生活方式干預應貫徹于NAFLD治療的始終。在干預生活方式6～8周后，若血脂水平已達標或有明顯的改善，可繼續進行生活方式干預而不增加其他措施。若效果不佳，可考慮開始藥物干預；（2）可選擇的降脂藥物主要有以下5類: ①他汀類，②貝特類，③樹脂類，④煙酸類和⑤膽固醇吸收抑制劑；（3）他汀類藥物為首選和核心藥物。他汀用藥強度按劑量多少分為高強度和中強度。NAFLD患者輕度的血清轉氨酶升高（小于3倍正常值上限）并非他汀治療的禁忌證，除非合并肝功能不全或失代償期肝硬化，NAFLD患者可安全使用他汀類藥物；（4）不能耐受他汀類藥物者，可考慮：①更換另一種藥代動力學特征不同的他汀類藥物，②調整他汀類藥物劑量或給藥間隔，③換用其他種類的藥物或④進一步強化生活方式治療；（5）對于中等強度的他汀治療后未能使LDL-C達標的患者，鑒于我國人群對于高強度他汀類藥物耐受性差，不建議換用高強度他汀治療，應考慮加用膽汁酸樹脂類降脂藥或依折麥布；（6）對于混合型高脂血癥患者，當LDL-C目標實現，而甘油三酯水平≥2.3 mmol/L伴或不伴HDL-C ＜1.04 mmol/L時，可考慮在他汀藥物基礎上加用貝特類藥物、煙酸或大劑量的n-3脂肪酸，以降低TG，其中首選非諾貝特；（7）對于中重度TG血癥或以TG升高為主的混合型高脂血癥患者的治療，當血清TG＞5.6 mmol/L時，推薦用貝特類藥物降脂治療。

需要指出的是，要使降脂藥物能夠發揮降低ASCVD風險的作用，多數患者需要長期維持降脂藥物治療，直到血脂異常相關危險因素得到有效控制，而長期服藥會增加患者經濟負擔，影響患者的依從性，部分患者可能自行停藥或改用其他無循證醫學證據的治療方法。因此，提高患者的依從性在整個降脂治療過程中顯得十分重要。臨床醫師在血脂管理的過程中需要提高患者對疾病自然史、治療的效益費用比、藥物的安全性的認知程度，避免患者隨意停藥帶來疾病的惡化。當患者獲得血脂達標后，后續治療必須進一步加強高血壓、高血糖、高尿酸、吸煙、肥胖等危險因素的控制，在充分評估后方可停藥。

5 降脂治療期間的檢測

降脂藥物常見副作用包括惡心、便秘、腹瀉、頭昏、皮疹、轉氨酶升高、肌肉不良事件（肌痛、肌病、肌壞死）等。盡管沒有證據顯示NAFLD和（或）NASH患者使用他汀類藥物易發生嚴重的藥物性肝損傷[9]，但是對于降脂藥物的不良反應尤其潛在的肝毒性應得到充分的注意。一旦在他汀治療過程中出現血清ALT≥3 ULN或出現膽紅素升高或凝血酶原時間（PT）延長，應及時停藥，密切觀察并給予保肝藥物治療。我們課題組回顧分析了2009年～2015年8月我院脂肪肝門診診治的伴有轉氨酶升高和高脂血癥的NAFLD患者的治療情況，分析了降脂治療的有效性和安全性。接受降脂藥治療86例，未服用降脂藥治療39例，所有患者均指導其飲食和運動。結果在治療1月后服用降脂藥的NAFLD患者血清轉氨酶和血脂均有明顯下降，而未服用降脂藥組轉氨酶和血脂無下降。所有降脂治療患者無一出現轉氨酶升高等副反應。進一步分析降脂療效與轉氨酶復常的關系發現治療過程中血清TG降至1.7 mmol/L時，ALT和AST復常率分別達到66.2%和78.5%，而CHOL降至5.7 mmol/L時，轉氨酶復常率可達到73.2%和83.3%，兩種血脂異常被同時控制時轉氨酶復常率分別達到82.5%和92.3%。我們的結果提示貝特類或他汀類可以降低伴有高脂血癥和轉氨酶升高的NAFLD患者血脂和轉氨酶，且患者耐受性和藥物安全性好。最近一項橫斷面研究[13]比較了107例NAFLD患者接受他汀治療與1094例未使用他汀患者的肝臟組織學情況，分析他汀組肝組織脂肪變性、炎癥活動度、纖維化程度均較未使用他汀組改善，校正混雜因素后顯示他汀治療與肝組織脂肪變性、炎癥、纖維化程度減輕相關。另一項研究[14]納入1600例冠心病患者,其中437例伴有肝酶學異常，分別按患者的意愿決定是否采用他汀治療，隨訪3年后轉氨酶異常組接受他汀治療后轉氨酶下降，對照組不降反升。合并肝酶學異常的他汀治療組心血管獲益（心血管事件為10%對30%）顯著高于肝酶正常（14% 對23%），而880例接受他汀治療患者中僅7例（＜1%）因ALT＞3 ULN而停藥，進一步證實了轉氨酶異常者中長期應用他汀的安全性和有效性。

他汀類藥物對肌肉的損傷也是治療過程中值得關注的問題[15]。他汀誘發橫紋肌溶解癥發生風險約為0.04%～0.2%，且呈劑量依賴性，尤其對于合并以下危險因素的特定患者應更加小心：（1）女性，高齡，尤其是大于80歲；（2）體型瘦小、虛弱；（3）合并慢性腎功能不全，尤其是由糖尿病引起的慢性腎功能不全；（4）合用多種藥物，如吉非貝齊、煙酸類（罕見）、環孢霉素、吡咯抗真菌藥、紅霉素和拉霉素、維拉帕米、胺碘酮；（5）特殊食物，如大量西柚汁或酗酒等。治療期間出現肌肉不適或無力以及排褐色尿時，應及時檢測肌酸激酶（CK）。血清CK≥5ULN或疑似發生橫紋肌溶解癥時，應立即停止他汀類藥物治療[1]。

綜上所述，血脂異常與NAFLD發生互為因果，并與NAFLD患者心腦血管疾病風險密切相關。降脂治療對于改善NAFLD患者的預后具有重要的意義。降脂治療的啟動、藥物的選用和目標值的確定需要醫生根據患者的心腦血管風險進行個體化評估，降脂藥物治療NAFLD患者總體上說是安全有效的，但仍需要密切觀察。

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（收稿：2016-01-01）

（本文編輯：陳從新）

Appropriate application of lipid-regulating agents in patients with non-alcoholic fatty liver diseases

Zhong Bihui.
Department of Gastroenterolgy,First Affiliated Hospital,Sun Yat-sen University,Guangzhou 510700

Non-alcoholic fatty liver diseases;Lipid-regulating agents;Therapy

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.005

510700 廣州市中山大學附屬第一醫院消化內科

鐘碧慧，女，52歲。教授，博士生導師。E-mail: sophiazhong@hotmail.com