丙型肝炎病毒感染與2型糖尿病相關性研究進展

李平綜述，汪茂榮審校

丙型肝炎病毒感染與2型糖尿病相關性研究進展

李平綜述，汪茂榮審校

丙型肝炎病毒（HCV）感染與2型糖尿病（T2DM）發生關系密切。HCV影響T2DM的機制主要有干擾胰島素信號傳導、促進腫瘤壞死因子α過度表達、影響脂質代謝和鐵代謝、導致胰腺細胞損傷等。T2DM在HCV各種相關并發癥的發生中扮演重要角色，T2DM可引起HCV患者肝臟脂肪變性，加重肝纖維化進展，造成抗病毒治療失敗，甚至還能促進腫瘤的發生。

丙型肝炎；2型糖尿病；胰島素抵抗；信號傳導通路

慢性丙型肝炎（Chronic hepatitis C，CHC）是由丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）感染引起的以肝實質細胞損害為主的一種傳染病。HCV感染后主要作用的靶器官是肝臟，可發展為肝纖維化、肝硬化、肝衰竭和肝癌等。HCV感染還引起各種肝外疾病，包括糖尿病、類風濕性關節炎、干燥性結膜角膜炎、扁平苔蘚、腎小球腎炎、混合型冷球蛋白血癥、B細胞淋巴瘤和遲發性皮膚卟啉癥等。近年相關研究顯示，HCV感染與糖尿病，尤其是2型糖尿病（Type Ⅱdiabetes mellitus，T2DM）之間存在密切關系。HCV感染者發生T2DM的危險較普通人群明顯增加；而在T2DM患者中，HCV抗體陽性率亦明顯高于普通人群[1]。本文就HCV感染和T2DM相關性的研究進展進行綜述。

1 HCV感染和T2DM關系的流行病學研究

HCV是一種嗜肝病毒，靶器官肝臟參與機體蛋白質、脂肪和碳水化合物代謝，長期肝功能損害可引起糖耐量異常，導致胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）和T2DM的發生。Mehta et al[2]對1084名CHC患者進行了9年的隨訪發現，50.6%（548/1084）患者發展成為T2DM，進一步統計分析CHC患者發生T2DM的風險是普通人群的11倍。法國一項研究[3]對500例CHC患者調查發現，7.6%（38/500）的患者合并有T2DM，在非T2DM患者中有32.5%（150/462）合并IR，并且IR的程度和HCV基因型、HCV RNA水平相關。國內研究也有類似發現，趙平等[4]通過對308例CHC患者調查發現，CHC患者合并T2DM的比率為32.79%（101/308），明顯高于慢性乙型肝炎9.84%及對照組8.39%。劉孫琴等[5]的研究發現：CHC患者T2DM發病率為19.35%，高于慢性乙型肝炎組8.93%和對照組7.55%。

糖尿病患者由于機體免疫功能低下以及在治療過程中采血、注射等暴露機會增多，其感染HCV的危險也明顯增加。據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3%。歐洲人群的調查顯示：糖尿病患者合并HCV感染的比例為4.5%～7.7%，因此建議即使肝功正常，糖尿病患者也應該篩查HCV檢測[6]。印度的一項調查發現，192例T2DM患者中檢測出HCV陽性為5.7% （11/192）[7]。國內學者對710例T2DM患者進行檢測，其中HCV感染者22例（3.1%），明顯高于常規對照組[8]。

但最近有研究對HCV感染和T2DM的關系提出質疑，他們對1999～2010年間參與美國營養調查的15128名成人進行調查發現，HCV抗體陽性率1.7%，HCV RNA陽性率1.1%，糖尿病陽性率10.5%。通過多因素分析發現糖尿病患者分布與HCV抗體陽性沒有顯著關系，而可能和肝臟的酶（如ALT、GGT等）有關[9]。當然這項研究也存在一些缺陷：①研究人群數量有限，且均為美國人種，其HCV流行率甚至低于既往報道；②評判IR的標準與其他研究不完全一致；③HCV基因型等其它因素沒有考慮進來[10]。

2 HCV致T2DM的可能機制

2.1 HCV影響胰島素信號傳導胰島β細胞分泌胰島素到達相應靶組織后，首先與胰島素受體結合，磷酸化并激活胰島素受體底物（Insulin receptor substrate，IRS）1和2，這是胰島素信號通路的主要分子。IRS-1的Tyr磷酸化激活胰島素信號通路，而Ser312磷酸化抑制其和胰島素受體的結合，促使其降解。IRS-1的Tyr磷酸化和Ser312去磷酸化之間存在一定平衡。Aytug et al[11]最早發現HCV可引起IRS-l的Tyr磷酸化水平降低，并且伴隨著磷脂酰肌醇激酶（PI3K）活性的下降，這一信號通路的異常引起胰島素受體功能障礙，從而導致機體對胰島素的敏感性下降。Banerjee et al[12]發現HCV核心蛋白可通過上調IRS-1的Ser312磷酸化水平，影響下游Akt/PKB通路的活性，繼而引起胰島素抵抗的發生。

除了直接作用于IRS-1磷酸化外，HCV還可通過其他途徑影響胰島素信號傳導。Bose等[13]研究發現HCV可以激活mTOR/S6K1通路，間接抑制IRS-1的功能干擾胰島素信號傳導。Kawaguchi[14]研究發現HCV核心蛋白能夠上調細胞因子信號抑制物（Suppressor of cytokine signaling，SOCS），繼而通過范素化作用降解IRS-1和IRS-2來抑制胰島素信號傳導。不同HCV基因型影響胰島素信號通路的機制可能不完全一致。3a型HCV核心蛋白可通過下調過氧化物酶體增殖劑激活受體（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPARγ）和上調SOCS7促使IRS-1降解；而1b型HCV核心蛋白則可通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（Mammalian target of rapamycin，TOR）信號通路干擾胰島素信號轉導[15]。

2.2 HCV相關腫瘤壞死因子α過度表達腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）主要由活化的巨噬細胞分泌，是機體炎癥、腫瘤、免疫反應的重要調控因子。TNF-α引起IR和糖尿病的機制有：TNF-α過量釋放激活IRS-1 Ser磷酸化，導致胰島素信號下游Akt蛋白的下調；抑制葡萄糖轉運體4（Glucose transporter-4，GLUT-4）基因的轉錄；加速脂肪細胞分解，使游離脂肪酸大量釋放，在促進肝糖原輸出的同時減少對外周糖的利用；促使升血糖激素（如促腎上腺皮質激素、糖皮質激素、腎上腺素等）分泌，產生拮抗胰島素作用。

TNF-α與兩種不同的細胞表面受體分子TNFR1（55kDa）和TNFR2（75kDa）相結合，產生可溶性腫瘤壞死因子受體sTNFR55和sTNFR75。相比TNF-α，sTNFR被認為是TNF-α系統活動的敏感而可靠的指標。研究發現HCV感染者體內，血清TNF-α和2種sTNFR水平明顯增高，并且隨著Child-Pugh分級更加明顯[16]。Knobler等[17]對CHC合并糖尿病組、CHC未合并糖尿病組、單純T2DM組和正常對照組4組患者測定血清sTNFR水平，結果顯示：CHC合并糖尿病組sTNFRl和sTNFR2都明顯的增加，同時CHC未合并糖尿病組的IR與TNF血清水平相關，也與肝纖維化和血清轉氨酶相關。該研究表明，TNF-α、CHC、T2DM之間存在密切的聯系。Shintani等[18]通過構建HCV核心蛋白轉基因小鼠模型證實了HCV感染和糖尿病的關系，同時發現HCV轉基因糖尿病小鼠肝臟TNF-α水平顯著高于對照組，他們推測TNF-α是通過降低IRS-1的酪氨酸磷酸化在IR的發病機制中發揮重要作用。隨后他們給實驗小鼠補充TNF-α中和抗體后，實驗組小鼠血糖水平顯著低于基線，而對照組小鼠血糖也有所下降，但與基線水平相比差異無統計學意義。基于上述研究，他們認為通過阻斷TNF-a可改善小鼠對胰島素的敏感性，進一步證明了HCV通過促使TNF-α的過度表達引起IR和T2DM的發生。

2.3 HCV影響脂質代謝約34.8%～81.2%的CHC患者存在脂質代謝異常，脂質代謝異常可以誘發或加重IR和T2DM。不同HCV基因型引起脂質代謝異常的機制不完全一致，非基因3型HCV感染主要通過胰島素抵抗、氧化應激等途徑誘導脂質代謝紊亂。臨床危險因素主要和肥胖、糖尿病、高血脂、高血壓及IR相關，而與HCV病毒因素關系不大[19]。

對于HCV基因3型感染者，脂質代謝紊亂似乎和HCV病毒密切相關。研究發現約有54～76%的HCV基因3型感染者存在肝脂肪變性[20]。患者肝臟脂肪變性的程度與肝內HCVRNA的載量正相關，并且抗病毒治療后獲得持續病毒學應答的感染者肝脂肪變性可逆轉[21]。基因型3型HCV主要通過以下3種途徑干擾脂質代謝：①HCV可降低微粒體脂轉運蛋白（Microsomal triglyeeride transfer protein，MTP）活性影響極低密度脂蛋白（Very low density lipoprotein, VLDL）的合成，從而導致大量甘油三酯（Triglyceride，TG）在肝細胞內堆積，引起脂質代謝紊亂[22]；②HCV抑制PPARγ活性，調控線粒體和激活氧化酶來影響脂質代謝[23]；③HCV上調固醇調節因子結合蛋白（Sterol regulatory element binding proteins，SREBP）的活性，促進肝細胞內游離脂肪酸的合成[24]。

2.4 HCV影響鐵代謝異常鐵代謝異常導致最常見的疾病是肝臟鐵過度沉積相關的IR。HCV可介導鐵蛋白增加引起體內鐵代謝異常[25]，肝臟鐵含量增加可直接影響胰島功能，導致IR的發生和T2DM的風險[26]。當IR發生后，還可反過來影響肝臟脂肪沉積，影響鐵代謝。因此IR、肝脂肪變性、鐵代謝異常與T2DM之間互相影響，形成惡性循環。

2.5 HCV導致胰腺細胞損傷HCV還可在胰腺細胞中復制，通過直接損傷作用導致胰島細胞破壞，胰腺β細胞功能下降[27]。另外，HCV感染后易并發產生自身免疫抗體，如HCV包膜蛋白與胰島細胞抗原具有同源性，可造成交叉免疫反應，胰腺細胞可能成為HCV的靶外細胞，從而導致胰島細胞損傷、β細胞功能降低，最終引起胰島素分泌不足和T2DM的發生。

3 T2DM加重肝病進展

T2DM影響CHC患者的病情，可引起肝臟脂肪變性，加重肝纖維化進展，造成抗病毒治療的失敗，甚至還促進腫瘤的發生。美國學者一項前瞻性研究顯示，HCV感染肝硬化患者，糖尿病的存在與肝性腦病的較早發作和嚴重程度存在密切相關性[28]。在他們研究的20例合并糖尿病的HCV肝硬化患者中，有7例出現輕度肝性腦病，12例出現嚴重肝性腦病，僅1例無肝性腦病。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者具有更為嚴重的肝性腦病，并處于生物化學代謝失調和門脈高壓的較早階段。臺灣一項對1997年～2009年間診斷為CHC的6251名患者隨訪發現，合并T2DM的CHC患者發生肝硬化的機率明顯增高。通過Cox統計排除年齡、性別、丙肝治療、糖尿病治療、肝癌、合并癥指數、高血壓、高血脂和肥胖等因素后，T2DM仍然是一個預測肝硬化（HR=2.505）和肝硬化失代償（HR=3.560）的獨立因素[29]。Elkrief等[30]對348例CHC肝硬化患者（其中68%男性；平均年齡59歲；平均MELD評分10）進行長期隨訪發現，糖尿病是腎功能不全、肝性腦病、細菌感染、HCC等肝硬化晚期各種并發癥的重要影響因素，他們認為糖尿病是HCC肝硬化患者預后的一個預測因子，積極控制血糖可改善這些患者的肝硬化結局。日本一項對4302例接受干擾素治療的CHC患者平均隨訪觀察了8.1年的研究發現，T2DM提高了HCC發生風險大約1.73倍，他們同時發現控制T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平在小于7.0%能顯著降低HCC發生的風險[31]。

4 HCV合并T2DM的臨床治療研究

T2DM影響HCV抗病毒的治療效果，而HCV的抗病毒治療將改善IR，并減少T2DM發生的風險。Kawaguchi[32]觀察89例經肝穿證實感染HCV并且合并T2DM的患者，根據6個月的干擾素抗病毒治療和6個月的隨訪結果分為三組：持續應答組（n=29）、復發組（n=12）、無應答組（n=48），在持續應答組患者可明顯改善IR、提高β細胞功能和肝細胞IRS-1/-2的表達。Romero-Gomez[33]的研究將1059例HCV感染者分為血糖正常組（n=734）、空腹血糖受損組（n=218）和T2DM組（n=107），這些患者根據不同基因型接受干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療24周或48周，結果提示：血糖正常組的持續病毒性應答（Sustained virological response，SVR）率最高，同時SVR也是預測CHC患者能否改善IR和T2DM的最重要影響因素。

臺灣義守大學近期一項研究提示：抗病毒治療能顯著降低HCV合并糖尿病患者發生腎臟和心血管終末事件的風險[34]。該研究從220余萬診斷為糖尿病的患者中篩選出1411例接受干擾素聯合利巴韋林治療的CHC患者（治療組），按1：1與未治療CHC患者進行匹配（不治療組），同時按1：4與非HCV感染的糖尿病患者進行了匹配（非感染組）。研究結果顯示，從2003年到2011年，終末期腎病在治療、不治療和非感染這3個隊列中的8年累積發病率分別為1.1%、9.3%和3.3%；8年累積死亡率分別為3.1%、5.3%和6.1%；急性冠脈綜合征的8年累積發病率分別為4.1%、6.6%和7.4%。與不治療組相比，治療組發生終末期腎病、缺血性卒中和急性冠脈綜合征的風險分別下降了84%、47%和36%（HR分別為0.16、0.53和0.64）。

控制T2DM也同樣能夠改善CHC患者肝硬化的預后和發展。Zhang[35]研究發現，合并T2DM的HCV肝硬化患者接受二甲雙胍控制血糖可以減少死亡的風險57%，他們建議CHC糖尿病患者一旦診斷為肝硬化，必須要長期使用二甲雙胍。Chojkier et al[36]研究發現單獨使用抗血糖PPAR-γ激動劑吡格列酮治療14天能夠降低體重超標CHC患者的HCV RNA水平。但是同時使用吡格列酮、長效干擾素和利巴韋林三聯治療的結果卻不盡滿意，三聯治療可以改善患者血糖的相關指標，但似乎并不能提高患者病毒學應答[37]。

5 展望

HCV感染與T2DM之間關系密切。HCV可誘導IR和T2DM的出現，而長期IR和高血糖狀態，又會加重CHC病情進程，兩者之間相互影響。全面深入探討HCV感染與T2DM之間的關系以及相互作用機制，將為下一步臨床治療提供重要的理論依據和新策略。

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（收稿：2015-06-03）

（本文編輯：郜玉峰）

Hepatitis C virus infection and diabetes mellitus type Ⅱoccurrence

Li Ping，Wang Maorong.Liver

Disease Center of PLA，81st Hospital，Nanjing 210002，China.

Hepatitis C virus （HCV）infection is causally associated with diabetes mellitus type Ⅱ（T2DM）. Various mechanisms have been proposed explaining involvement of HCV infection in the process of T2DM occurrence，including the interference of insulin signaling pathway，overexpression of tumor necrosis factor-α，lipid and iron metabolism inbalance，resulting in pancreatic cell damage and so on. T2DM is one of various complications associated with HCV infection. T2DM may result in hepatic steatosis，fibrosis，failure to anti-viral treatment and hepatocellular carcinoma. In this review，we summarize some available information related to HCV infection and T2DM.

Hepatitis C；Diabetes mellitus typeⅡ；Insulin resistance；Signaling pathway

210002 南京市解放軍第81醫院全軍肝病中心

李平，男，35歲，博士研究生，主治醫師。主要從事肝病和傳染病的臨床和基礎研究工作。E-mail：leep2002@163.com

汪茂榮，E-mail：maorongwang@126.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.038