SOX在胃腸及頭頸部腫瘤中的作用研究進展

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SOX在胃腸及頭頸部腫瘤中的作用研究進展

李舟蕾綜述任艷鑫李曉江審校

作者單位：650118 昆明醫科大學第三附屬醫院

關鍵詞：SOX基因；胃腫瘤；結直腸腫瘤；頭頸部腫瘤

SOX(sry-related high-mobility-group box)基因家族均含有1個編碼79個氨基酸的保守序列，包括A～J共10個不同的亞組，其編碼的蛋白即SOX蛋白，屬于高遷移率超家族的DNA結合蛋白，其在性別分化、神經系統發育、骨組織發育、晶狀體發育、血細胞生成等多種胚胎發育過程中發揮著重要作用[1]。近年有關SOX基因與腫瘤關系的研究有大量報道，綜述如下。

1SOX在胃癌發生發展中的作用

近來研究表明，SOX2、SOX9、SOX4、SOX18等參與胃癌的發生發展。以往研究認為，SOX2基因和蛋白表達于正常胃黏膜[2]。孔慶元等[3]研究發現，胃癌患者SOX2的陽性表達率為71.67%，明顯低于正常胃黏膜組織的95.00%(P<0.05)，且SOX2的陽性表達與腫瘤組織學類型、分化程度、浸潤深度、淋巴結是否轉移以及TNM分期有顯著關系(P均<0.05)，故檢測SOX2的表達可作為胃癌的早期診斷依據，但具體機制仍未被完全闡明。Otsubo等[2]發現，miR-126直接靶向抑制SOX2的表達，可以使SOX2表達下調，而促進胃癌的發生。在另一項研究中，Matsuoka等[4]則發現，SOX2過表達于胃癌組織，與SOX2陰性表達的胃癌相比，SOX2陽性表達的胃癌具有強的浸潤力，更晚的TNM分期及更差的預后。SOX2在胃癌發病中的作用，雖然有所爭議，但Wang等[5]的最新研究發現，SOX2在正常胃黏膜組織中高表達，且在正常胃黏膜組織向浸潤性胃癌的發展過程中逐漸減少。研究結果顯示，低表達SOX2的患者具有更大體積的腫瘤(P=0.032)、更深的腫瘤浸潤(P=0.023)、更晚的分期(P=0.008)和更高的淋巴結轉移率(P=0.022)。多因素分析顯示，SOX2蛋白表達為胃癌的獨立預后因素(P=0.01)。進一步研究結果顯示，SOX2、PTEN表達同時降低的患者預后更差。因此認為，SOX2可作為預測胃癌患者預后的新的標志物和胃癌治療的新靶點。

SOX9基因屬于SOXE亞族，是目前SOX基因家族中研究最為廣泛的轉錄因子之一。Shao等[6]通過免疫組織化學法檢測SOX9蛋白在112例原發胃癌組織及70例癌旁非腫瘤組織中表達情況，研究發現70例癌旁組織中僅有5例(7.1%)，且均為低表達；而在112例胃癌組織中，94例(83.9%)出現不同程度表達，其中51例(45.5%)為SOX9高表達。在Shao等[6]的研究中還發現SOX9的表達與胃癌腫瘤的Lauren分型、浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移和臨床TNM分期密切相關，并且SOX9高表達患者的5年生存率顯著低于SOX9低表達者(29.4% vs.49.2%,P=0.031)。這提示，胃癌組織中SOX9蛋白的表達與胃癌生長發展和侵襲轉移有關，并對胃癌患者預后有影響。

其他SOX基因家族成員，如SOX4[9]、SOX18[10]均被報道參與胃癌的發生發展過程，在胃癌組織中表達高于非腫瘤組織，并可作為新的預測胃癌預后的標志物和治療胃癌的潛在靶標。Fang等[7]采用免疫組織化學法檢測核轉錄因子SOX4在168例胃癌患者胃組織中的表達情況，結果顯示SOX4在腫瘤組織中的表達顯著高于癌旁非腫瘤組織(P<0.001)，且有53.5%(90/168)的胃癌患者SOX4高表達；SOX4的表達與浸潤深度(P<0.0001)、淋巴結轉移(P=0.0055)、遠處轉(P=0.0195)、臨床分期(P=0.0003)和血管浸潤(P=0.0383)有關，而與患者的年齡和性別無關；與低表達SOX4的患者相比，高表達SOX4的患者具有較差的無病生存率(P=0.003)。單因素Cox回歸分析顯示，SOX4的過表達是判斷胃癌患者預后的一個因素(P=0.004)。因此，我們推測，SOX4的高表達可能是胃癌發生發展的重要因素之一。Eom等[8]發現SOX18基因高表達于胃癌組織中，并且SOX18蛋白在胃癌患者血清中的表達明顯高于健康志愿者(P=0.01)。研究還發現，SOX18并不直接表達于癌細胞中，而是表達于腫瘤基質中的梭形間質細胞內。SOX18陽性表達的胃癌患者較陰性表達的患者更易發生淋巴管浸潤(P<0.001)和淋巴結轉移(P=0.002)，并且具有更差的5年生存率(P=0.023)和無復發生存率(P=0.012)。這提示，SOX18表達可能是一個預測胃癌患者預后的腫瘤標志物和潛在治療靶標。

SOX11是SOXC亞族成員之一，在胚胎的神經發育和器官發育過程中發揮重要作用。2010年SOX11首次被報道表達于造血系統惡性腫瘤中，并被證明是一種腫瘤抑制基因[9]。Qu等[9]研究發現，高表達的SOX11主要通過抑制癌細胞在體內和體外的侵襲及遷移來抑制胃癌的發生。Cox多因素回歸分析顯示，SOX11表達為胃癌患者提高生存率的獨立預后因素(P=0.023)。這說明，高表達的SOX11可作為胃癌患者具有良好預后的預測因子。

2SOX在結直腸癌中的作用

有關SOX基因在結直腸癌預后方面的研究也有報道。Neumann等[10]采用免疫組織化學法檢測114例轉移性和無遠處轉移的右半結腸癌患者術后標本中SOX2和β-catenin蛋白表達情況，并對比分析。結果顯示，SOX2的表達水平的高低與結腸癌淋巴結轉移、遠處轉移和腫瘤組織學分級密切相關，而與腫瘤大小、性別、患者年齡無關。SOX2表達缺失者在T3～T4腫瘤中的局部、遠處轉移率和組織病理分級均較低。β-catenin蛋白表達與淋巴結轉移、腫瘤分期、組織學分級、性別和患者年齡均無關，而僅與遠處轉移密切相關。而SOX2和β-catenin蛋白均陽性表達者更容易發生淋巴轉移和遠處轉移。這提示，SOX2表達可能成為結直腸癌發生發展的預測指標之一。

3SOX在頭頸部腫瘤發生發展中的作用

Tang等[11]采用組織芯片免疫組織化學法檢測161例喉鱗狀細胞癌組織中SOX2 的表達，并分析其表達與患者臨床病理特征以及預后的相關性。結果顯示，與相應的癌旁正常組織相比，SOX2高表達于喉鱗狀細胞癌組織,且SOX2的表達與腫瘤T分期(P<0.001)、臨床分期(P<0.001)、淋巴結轉移(P=0.007)和復發(P=0.001)密切相關。單因素分析結果顯示，SOX2高表達與患者總生存期密切相關(P<0.001)。多因素生存分析進一步表明，SOX2的表達是喉鱗狀細胞癌患者預后的獨立因素。這提示，SOX2可能參與喉鱗狀細胞癌的惡性進展，并可作為判斷喉癌患者預后的指標和潛在的治療靶點。進一步研究[12]發現，SOX2主要是通過PI3K/Akt/mTOR通路誘導基質金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)或直接通過Wnt/β-catenin途徑促進喉癌細胞的遷移和侵襲。SOX2同樣也被報道在涎腺腺樣囊性癌[13]、鼻咽癌[14]、舌鱗狀細胞癌[15]等頭頸部腫瘤中高表達，且高表達的患者多預后不良。這說明，SOX2可以作為預測頭頸部腫瘤患者預后的一個指標。

與胃癌不同的是，SOX11在鼻咽癌中被認為是促癌因子。高進良等[16]采用聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)檢測26例鼻咽癌患者和20例鼻咽炎患者的新鮮標本中SOX11mRNA的水平，結果顯示，SOX11mRNA在鼻咽癌組的表達高于鼻咽炎組(3.2±0.3 μg/μl vs 2.1±0.4 μg/μl，P<0.05)。且SOX11mRNA水平與鼻咽癌T分期、臨床分期、有無淋巴結轉移、病理分化程度有關(P<0.05),而與患者年齡、性別及病程無相關性(P>0.05)。這提示，轉錄因子SOX11在鼻咽癌發生、浸潤、轉移的過程中可能發揮了重要作用。

總之，SOX基因的異常表達與腫瘤密切相關。一些SOX基因家族成員如SOX2、SOX4、SOX9等過表達與腫瘤的淋巴轉移和遠處轉移密切相關，參與腫瘤的發生發展；而另一部分SOX基因家族成員如SOX7、SOX17等被證明可以抑制癌癥的發展，進一步了解SOX基因家族在腫瘤中的作用機制，為腫瘤的早期診斷、臨床治療、監測癌癥進展以及預后評估提供理論依據。

參考文獻

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(編輯：甘艷)

(收稿日期2015-09-21修回日期 2015-12-11)

文章編號：1001-5930(2016)02-0343-02

中圖分類號：R730.2

文獻標識碼：B

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.02.051

通訊作者：李曉江

基金項目：云南省衛生科技內設研究機構項目資助(編號：2012WS0035)