肝素在心肺復蘇過程中對重要臟器保護作用的研究進展

張 佳，劉靖圓，柯小娥，馮 晶

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肝素在心肺復蘇過程中對重要臟器保護作用的研究進展

張 佳，劉靖圓，柯小娥，馮 晶

【摘要】心臟驟停是指心臟射血功能突然終止、大動脈搏動與心音消失、重要器官(如腦)嚴重缺血缺氧，從而導致生命終止的臨床綜合征，其病死率極高，近年來其發病率呈現上升趨勢。心肺復蘇是心臟驟停的首選治療方法，但目前心肺復蘇成功率處于較低水平，且心肺復蘇后患者仍存在多個重要臟器功能損傷。臨床研究顯示心肺復蘇早期給予肝素抗凝可提高患者生存率，保護重要臟器免受損傷。本文就肝素在心肺復蘇過程中對心肌、腦、肺、腎等重要臟器的保護作用進行綜述。

【關鍵詞】心臟驟停；心肺復蘇術；肝素；綜述

張佳，劉靖圓，柯小娥，等.肝素在心肺復蘇過程中對重要臟器保護作用的研究進展[J].實用心腦肺血管病雜志，2016，24(1)：4-6.[www.syxnf.net]

Zhang J，Liu JY，Ke XE，et al. Progress on protective effect to vital organs of heparin in CPR[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2016，24(1)：4-6.

目前，心臟驟停的早期干預措施主要是立即進行心肺復蘇[1]。心肺復蘇是心臟驟停后全身各組織器官經歷有效灌流量急劇降低、停止而后恢復灌注的過程，缺血再灌注損傷會造成機體發生一系列變化，如組織和血管內皮細胞損傷，進而激活機體凝血系統，組織型纖溶酶原激活物減少、纖溶活性降低而導致促凝作用增強[2]。研究發現，心肺復蘇早期給予肝素抗凝可以提高患者的生存率[3]。隨著研究的深入，發現心肺復蘇過程中給予肝素不僅能抗凝、抗血栓，還可以抑制炎性反應和氧自由基形成，從而保護心肌、腦、肺、腎等重要組織器官。本文就肝素在心肺復蘇過程中對心肌、腦、肺、腎等重要臟器的保護作用進行綜述。

1肝素在心肺復蘇過程中對心肌的保護作用

心臟驟停-心肺復蘇可造成心臟缺血/再灌注損傷，引起心功能障礙，而肝素對心肺復蘇過程中的心肌損傷有保護作用。Fischer等[4]研究發現，肝素可明顯減輕心臟驟停-心肺復蘇導致的心肌損傷，且心肺復蘇開始到自主循環恢復時間明顯縮短。肝素在心肺復蘇過程中對心肌的保護作用機制如下。

1.1改善心臟缺血/再灌注損傷中血液的高凝狀態肝素通過抑制血小板的黏附聚集、加速凝血酶失活、促進內皮細胞釋放抗凝物質等機制降低全血黏度，減少血栓形成，使血液流變學得到快速恢復，從而縮短心臟缺血/再灌注損傷的持續時間。

1.2抑制心臟驟停-心肺復蘇過程中心肌組織內的炎癥心臟驟停-心肺復蘇可導致局部和全身炎癥反應，白細胞活化，單核細胞和中性粒細胞浸潤。國外研究發現，心臟驟停-心肺復蘇過程中死亡組患者血清乳酸、白介素6(IL-6)等炎性因子明顯高于存活組，而以上炎性因子可造成心臟等器官損傷。Bro-Jeppesen等[5]對家兔窒息性心臟驟停-復蘇早期進行肝素抗凝，發現復蘇后血清白介素1β(IL-1β)、IL-6 水平明顯降低、心臟功能明顯改善。其實心臟驟停-心肺復蘇過程就是一個心臟缺血/再灌注過程，炎癥是心臟缺血/再灌注損傷的一個重要的病理生理過程，炎癥可以導致心肌細胞和血管內皮細胞損傷，最終導致心臟驟停-心肺復蘇過程中心臟損傷，心功能下降。大量研究發現，肝素可以抑制心臟缺血/再灌注損傷導致的炎癥，保護心肌和血管內皮細胞[6]。肝素保護心肌和血管內皮細胞免受炎性損傷的機制主要是抑制心臟缺血/再灌注損傷后IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等炎性因子的釋放[7]，促進血管內皮細胞一氧化氮和前列環素的表達[8]，抑制細胞內炎癥信號通路核轉錄因子κB(NF-κB)和P38的活化等[9-10]。

1.3抑制心臟驟停-心肺復蘇過程中心肌組織的氧化損傷心臟驟停-心肺復蘇過程中心肌組織會產生大量的氧自由基，同時自身抗氧化能力下降，產生氧化應激。馬金孝等[11]研究發現，窒息性心臟驟停-心肺復蘇可導致大鼠心肌發生脂質過氧化損傷，心肌丙二醛(MDA)含量升高，超氧化物歧化酶(SOD)活性降低。心肺復蘇時給予肝素則可使心肌MDA含量降低，SOD活性升高[12]。Deepa等[13]研究發現，肝素可以通過提高SOD活性、還原型谷胱甘肽含量等途徑而增強機體內源性抗氧化作用，從而拮抗氧化應激對心肌細胞的損傷。目前，有關肝素抗心臟驟停-心肺復蘇過程中心肌氧化損傷作用機制的報道較少，因此肝素抗心臟驟停-心肺復蘇過程中心肌氧化損傷的確切作用機制尚需進一步研究明確。

2肝素在心肺復蘇過程中對腦的保護作用

心肺復蘇的最終成功體現在腦功能的恢復，但實際恢復自主循環的患者均存在不同程度的腦損傷。研究發現，肝素在心肺復蘇過程中對腦組織具有保護作用。廖紅等[14]通過動物實驗發現，心臟驟停-心肺復蘇可導致大鼠腦細胞超微結構損傷，表現為神經元細胞核異染色質增多、致密，線粒體膜皺縮、嵴斷裂；而復蘇過程中給予肝素后，大鼠神經元在電鏡下未發現明顯異常，僅見輕微損傷。分析原因可能與氧自由基損傷、興奮性氨基酸的神經毒性、細胞內鈣超載導致的細胞損傷、細胞內酸中毒、能量代謝障礙等有關[15]。心肺復蘇過程中給予肝素治療后腦組織SOD活性提高，MDA含量減少，同時腦組織損傷減輕[14]。此外，在心臟驟停-心肺復蘇過程中IL-lβ、IL-6 等炎性因子增多，加重了腦損傷的炎性反應進程，而使用肝素抗凝則可以降低復蘇后血清IL-1β、IL-6等炎性因子水平[16-17]。

近年來，有研究顯示肝素對興奮性氨基酸的神經毒性有拮抗作用，Yu等[18]發現肝素可抑制谷氨酸誘導的皮質神經元凋亡，且其對興奮性氨基酸神經毒性的抑制作用與抑制神經元內Ca2+的超載有關。亦有研究顯示，肝素可以調節細胞內促凋亡和抗凋亡蛋白基因的表達[19]。興奮性氨基酸的神經毒性和神經元凋亡是心臟驟停-心肺復蘇過程中腦組織缺血/再灌注損傷的重要病理生理過程，肝素對上述病理生理過程的調節提示肝素在減輕心臟驟停-心肺復蘇過程中腦組織缺血/再灌注損傷扮演重要角色，值得進一步研究證實。

3肝素在心肺復蘇過程中對肺的保護作用

心臟驟停-心肺復蘇可引起全身炎癥反應綜合征，累及肺而引起急性肺損傷，進而進展為急性呼吸窘迫綜合征。研究發現，心臟驟停-心肺復蘇過程中使用肝素可以使心臟驟停-心肺復蘇大鼠動脈血氧分壓(PaO2)和堿剩余值(BE)明顯高于未給予肝素治療的心臟驟停-心肺復蘇大鼠[20]，提示肝素抗凝可減輕心肺復蘇后大鼠的肺損傷(肺水腫減輕及肺泡透明膜形成)。心臟驟停-心肺復蘇過程中機體促凝機制增強，而纖溶過程受到抑制，從而導致廣泛血栓形成和纖維蛋白大量沉積，引起表面活性物質大量破壞，肺順應性下降，肺泡塌陷，肺泡彌漫性損傷，氣體交換不良[21]。此外，心臟驟停-心肺復蘇過程中機體的高凝狀態可刺激外周血單核細胞和內皮細胞釋放TNF-α、IL-1、IL-6、白介素8(IL-8)等炎性因子，使機體炎性反應增強，肺損傷加重[22]。

研究發現，動脈重塑是肺動脈高壓的主要病理改變，而肝素治療不但可以改變實驗動物全身血流動力學，且可以通過p38 MAPK途徑抑制血管平滑肌細胞增殖，進而減少肺動脈重構[23]。Zhang等[24]通過對627例急性肺栓塞患者進行隨訪發現，長期(3個月)應用低分子肝素治療可延長急性肺栓塞患者生存期，且較口服維生素K更有效。5項低分子肝素抗凝治療安全性隨機研究的Meta分析發現，肝素較口服維生素K治療急性肺栓塞更有效，且兩種藥物相關出血發生率間無差異[25]，以上研究均證實了長期使用低分子肝素的安全性。

4肝素在心肺復蘇過程中對腎的保護作用

據臨床統計，12%～30%的心臟驟停后心肺復蘇成功患者會出現明確的急性腎衰竭[14]。Han等[26]通過觀察心肺復蘇成功的心臟驟停患者發現，心肺復蘇后1 d患者血尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)及尿紅細胞計數、尿蛋白陽性率均開始升高，在心肺復蘇后第2天達高峰，之后均逐漸下降，提示心肺復蘇早期即存在腎功能改變，且在1～3 d內表現最明顯。另有研究發現，心臟驟停大鼠心肺復蘇后腎臟組織中MDA含量較對照組明顯升高，SOD及Na+-K+-ATP酶活性明顯降低[27]。有學者在心臟驟停大鼠心肺復蘇即刻應用肝素，結果發現大鼠血BUN和Cr明顯下降，此外還發現大鼠腎臟組織中MDA含量的升高和SOD酶活性的降低均被有效抑制[6]。

5小結

心臟驟停后由于腦血流突然中斷，10 s左右患者即可出現意識喪失，如未及時救治可導致死亡。心肺復蘇是干預心臟驟停的有效方法，但心臟驟停后心肺復蘇成功患者常會出現心、腦、肺、腎等重要臟器功能衰竭，嚴重影響心臟驟停-心肺復蘇成功患者的預后。臨床已證實長期使用低分子肝素抗凝治療的安全性，且肝素可以提高心臟驟停-心肺復蘇患者成功率及生存時間，減輕心、腦、肺、腎臟等重要臟器的損傷[2]。但肝素對心臟驟停后心肺復蘇患者重要臟器保護作用的機制并不完全清楚，一方面限制了肝素在心臟驟停后心肺復蘇過程中的應用，另一方面阻礙開發比肝素更高效的保護心臟驟停后心肺復蘇患者重要臟器的藥物。因此，進一步深入研究肝素在心臟驟停后心肺復蘇過程中對重要臟器的保護作用機制具有重要意義。

【檢索策略】

檢索數據庫：中國知網和PubMed。

檢索詞：(1)中文檢索詞包括“心肺復蘇”“肝素”“機制”；英文檢索詞包括“Cardio-pulmonary resuscitation”“Heparin”“Mechanism”。

文獻納入標準：(1)研究主題為肝素在心肺復蘇過程中對重要臟器保護作用的臨床試驗、基礎實驗及綜述類文獻；(2)文獻發表年限為近10年內。

文獻排除標準：(1)樣本含量較小的文獻；(2)重復發表的文獻；(3)試驗數據前后不一致的文獻。

局限性：檢索的數據較少，可能存在文獻檢索不夠系統、全面的問題；因以關鍵詞檢索到的相關文獻較少，因此文獻納入與排除標準未進行很嚴格的限制；關于肝素在心肺復蘇過程中對重要臟器保護作用的國外文獻較多，提示我國相關研究還有較大提升空間，但國外經驗如何“本土化”仍需國內醫生進行積極探索。

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(本文編輯：謝武英)

(收稿日期：2015-10-15；修回日期：2016-01-13)

【中圖分類號】R 541.78

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1008-5971.2016.01.002

通信作者：馮晶，710054陜西省西安市，解放軍第451醫院護理部；E-mail：guozhenjun@126.com

基金項目：蘭州軍區面上項目(CLZ14JB22)

者單位：710054陜西省西安市，解放軍第451醫院護理部