結直腸癌分子靶向治療的研究進展

白向艷，羅丹陽，蘇烏云

(內蒙古醫科大學附屬醫院，呼和浩特010050)

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結直腸癌分子靶向治療的研究進展

白向艷，羅丹陽，蘇烏云

(內蒙古醫科大學附屬醫院，呼和浩特010050)

分子靶向治療是在細胞分子水平上，針對明確的致癌位點，設計相應的治療藥物，藥物進入體內后會特異性與相應致癌位點結合，繼而影響腫瘤發生、發展過程中起關鍵作用的靶分子及其調控的信號轉導通路，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織，從而達到治療腫瘤的目的。目前用于分子靶向治療的藥物有多種，如貝伐珠單抗、阿柏西普、西妥昔單抗等。因其具有較高的特異性和選擇性，可避免傳統化療藥物的盲目性、毒副作用和耐藥性，為結直腸癌治療指明了新的方向。

結直腸癌；分子靶向治療；VEGF；EGFR；HER2

近年來，隨著對癌癥的分子生物學發病機制研究的不斷深入，基于致癌基因的生物技術——分子靶向治療用于臨床。分子靶向治療是采用作用于血管生成和細胞受體等靶向藥物特異性結合相應的致癌位點，使腫瘤細胞特異性死亡。分子靶向藥物具有較高的特異性和選擇性，可避免傳統化療藥物的盲目性、毒副作用和耐藥性。目前用于臨床的分子靶向藥物有20余種，用于治療結直腸癌的靶向藥物主要有作用于血管內皮生長因子(VEGF)及其受體的分子靶向藥物，如貝伐珠單抗、阿柏西普、瑞戈非尼等；環氧化酶-2(COX-2)抑制劑，如塞來昔布；作用于表皮生長因子受體(EGFR)的分子靶向藥物，如西妥昔單抗、帕尼單抗；最近有研究發現，抑制HER-2擴增的分子靶向藥物赫賽汀也可用于治療結直腸癌。本文結合文獻就結直腸癌分子靶向藥物臨床應用及作用機制的研究進展綜述如下。

1 抑制血管生成的分子靶向藥物

大量新生血管生成是惡性腫瘤的標志性特征之一。這些新生血管一般結構和功能異常，且血管基質不完善，易發生滲漏，腫瘤細胞不需要經過復雜的侵襲過程，直接穿透到血管內進入血流，并在遠隔部位形成轉移。因此，這種新生血管生成在腫瘤的發展和轉移過程中具有重要作用[1]。VEGF通過與其相應受體結合，特異性地作用于血管內皮細胞，是促進血管生成最重要的生長因子。有研究表明，VEGF及其受體在正常結直腸組織中低表達，而在結直腸癌組織中高表達[2]。故可通過抑制VEGF及其受體來阻止新生血管生成，繼而治療結直腸癌。目前，抑制VEGF及其受體的分子靶向藥物有貝伐珠單抗、阿柏西普、瑞戈非尼等。

1.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是抗VEGF人源性單抗，是美國FDA批準上市的第一個抗腫瘤血管生成藥物，我國于2008年開始引入。貝伐珠單抗以VEGF為靶點，與內源性的VEGF競爭結合VEGFR，抑制內皮細胞的有絲分裂、減少新生血管生成，從而抑制腫瘤生長，發揮抗腫瘤作用。Hurwits等[3]研究發現，貝伐珠單抗聯合FOLFIRI方案治療晚期結直腸癌較單用FOLFIRI方案，患者總生存期(OS)延長4.7個月，疾病無進展生存期(PFS)延長4.4個月，而且二者聯合治療晚期結直腸癌亦能延長患者OS及PFS。因此，美國FDA批準貝伐珠單抗聯合FOLFIRI可作為晚期轉移性結直腸癌患者的一線治療方案。

Bai等[4]研究發現，采用貝伐珠單抗聯合化療方案一線治療的晚期結直腸癌患者，其客觀緩解率(ORR)、OS、PFS均有顯著改善。表明貝伐珠單抗聯合化療一線方案治療晚期結直腸癌可使患者生存受益。Simkens等[5]采用貝伐珠單抗聯合卡培他濱對晚期轉移性結直腸癌行維持治療，發現其能明顯延長患者中位PFS。表明貝伐珠單抗對晚期結直腸癌患者的維持治療亦有效。目前對轉移性結直腸癌一線治療后病情進展者一般需要更換治療方案。Bennouna等[6]評估了經貝伐珠單抗聯合標準化療方案治療的晚期轉移性結直腸癌病情進展者采用貝伐珠單抗聯合二線化療方案的治療情況，發現其中位OS明顯長于單純二線化療方案治療者。表明貝伐珠單抗聯合化療一線方案治療的晚期結直腸癌病情進展者更換化療方案后，繼續聯用貝伐珠單抗或聯合二線化療方案治療，均能使患者生存受益。

1.2 阿柏西普 阿柏西普是一種可溶性血管生長因子受體融合蛋白，通過與VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子結合，減少新生血管生成及降低血管的通透性，從而發揮抗腫瘤作用[7]。目前關于阿柏西普對結直腸癌療效的意見不一致。有研究認為，采用阿柏西普聯合化療方案治療較單純化療方案治療，結直腸癌患者OS、PFS并未見突破性延長[8]。而Van Cutsem等[9]研究發現，奧沙利鉑一線化療后進展的晚期結直腸癌患者采用阿柏西普聯合FOLFIRI化療方案二線治療，患者PFS明顯延長。表明對奧沙利鉑一線治療失敗的晚期結直腸癌患者，阿柏西普聯合FOLFIRI化療方案可作為二線治療方案。

1.3 瑞戈非尼 瑞戈非尼是一種可抑制多個酪氨酸激酶靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，可抑制VEGF受體的活性，進而抑制新生血管生成達到抗腫瘤作用[10]。Li等[11]研究發現，經多線標準化療方案治療失敗的晚期結直腸癌患者采用瑞戈非尼輔助治療，患者OS明顯延長；經多線標準化療方案治療仍進展的晚期結直腸癌患者采用瑞戈非尼輔助治療仍有效。2012年美國FDA批準，瑞戈非尼可用于治療經多線標準化療方案失敗的晚期結直腸癌患者。

1.4 COX-2抑制劑 COX-2是一種膜結合蛋白，生理狀態下大部分組織細胞不表達COX-2，而在炎癥、腫瘤等刺激下，細胞膜磷脂通過磷脂酶A2途徑被水解，釋放花生四烯酸，在COX-2的催化下，合成前列腺素E2，產生一系列炎癥介質，通過瀑布式級聯反應參與機體的病理生理過程。在腫瘤的發生、發展過程中具有促進細胞增殖、抑制細胞凋亡、促進腫瘤新生血管生成等作用。有研究發現，80%～90%結直腸癌組織COX-2高表達。塞來昔布是一種選擇性的COX-2抑制劑，具有有抗腫瘤新生血管生成和阻斷腫瘤細胞生長的作用。Jin等[12]研究發現，塞來昔布聯合FOLFOX4化療方案治療晚期結直腸癌較單純FOLFOX4化療方案治療，患者3年生存率明顯提高。

2 針對EGFR的分子靶向藥物

在結直腸癌、頭頸部鱗癌及非小細胞肺癌等多種腫瘤組織中EGFR高表達，且其表達變化與患者預后不良有關[13]。阻斷EGFR的信號轉導即可抑制腫瘤細胞的生長、侵襲和轉移。Mahipal等[14]研究發現，晚期結直腸癌患者如發生KRAS、NRAS基因突變，腫瘤細胞將自我發展，并不再受EGFR調控。因此，針對EGFR的分子靶向藥物對KRAS突變型晚期結直腸癌患者無效。目前美國FDA僅批準西妥昔單抗和帕尼單抗用于治療KRAS野生型晚期結直腸癌。

2.1 西妥昔單抗 西妥昔單抗是一種針對EGFR的IgG 1型單克隆抗體，兩者特異性結合后通過阻斷細胞內EGFR的信號轉導，從而抑制癌細胞的增殖、誘導細胞凋亡，發揮抗腫瘤作用。Ye等[15]研究發現，一線治療進展的KRAS野生型結直腸癌患者采用西妥昔單抗聯合FOLFOX方案化療，患者PFS明顯延長；而對KRAS突變型患者，兩種方案治療后有效率和PFS均無明顯統計學差異，甚至聯用西妥昔單抗者有降低趨勢。此外，Pfeiffer等[16]觀察了西妥昔單抗雙周維持治療晚期轉移性結直腸癌的效果，發現患者mPFS、mOS均明顯延長，說明西妥昔單抗雙周維持治療有效，但西妥昔單抗雙周療法聯合化療方案還有待進一步探索。

2.2 帕尼單抗 帕尼單抗是一個完全人源化的單克隆抗體，與EGFR具有高度親和性，可同時阻斷表皮生長因子和TNF-α與EGFR結合，促進細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長和侵襲。2006年美國FDA批準，帕尼單抗可用于標準化療方案治療失敗的晚期轉移性結直腸癌。Marc等[17]研究發現，帕尼單抗聯合FOLFIRI方案一線治療晚期轉移性結直腸癌，KRAS未突變者中位OS和PFS均較KRAS突變者明顯延長，說明KRAS基因突變者不能從帕尼單抗聯合FOLFIRI方案化療中獲益。Peeters等[18]研究發現，帕尼單抗聯合FOLFIRI方案二線治療晚期結直腸癌患者，KRAS野生型患者PFS明顯延長。說明帕尼單抗一線和二線治療晚期轉移性結直腸癌均需行KRAS基因檢測，只有個體化治療才能使患者獲益更大。

3 針對HER2的分子靶向藥物

HER2是一種原癌基因，正常情況下HER2處于非激活狀態，當受到體內外某些因素作用被激活后，可從多個途徑影響腫瘤細胞的生物活動，如參與調控細胞增殖與凋亡、促進腫瘤新生血管生成、增強腫瘤細胞的侵襲力等。HER2已被證實在多種腫瘤的發生、發展和侵襲過程中發揮重要作用。在結直腸癌組織中HER2低表達[19～21]。但HER2能否作為轉移性結直腸癌治療的靶點目前還在探索，相關研究的結果亦不一致。目前抗HER2的分子靶向藥物主要是曲妥珠單抗。Sartore-Bianchi等[22]篩選了27例HER2陽性的晚期轉移性結直腸癌患者，給予曲妥珠單抗聯合拉帕替尼治療，發現有20例患者完全緩解、部分緩解或穩定，中位緩解時間為9.5個月，mPFS為5.2個月，mOS為11.5個月。雖然本研究觀察例數較少，但為HER2靶向藥物治療晚期轉移性結直腸癌帶來了希望。

總之，結直腸癌的發生、發展涉及的基因眾多，不同階段起主導作用的基因亦不相同；分子靶向治療同樣存在多靶點聯合治療的問題，而現階段可供臨床選用的分子靶向藥物種類畢竟有限。因此，分子靶向藥物有待于進一步研究開發，使其在結直腸癌的綜合治療中發揮更重要的作用。

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吳階平醫學基金會臨床科研專項資助基金(320.6750.13382)。

蘇烏云(E-mail： suwuyun@csco.org.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.40.037

R735.3

A

1002-266X(2016)40-0107-03

2016-08-03)