晚期肺腺癌培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后應(yīng)用培美曲塞同藥維持治療的臨床療效

馬漢宸，隋東昕，徐少華

(山東大學(xué)第二醫(yī)院，濟(jì)南 250033)

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晚期肺腺癌培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后應(yīng)用培美曲塞同藥維持治療的臨床療效

馬漢宸，隋東昕，徐少華

(山東大學(xué)第二醫(yī)院，濟(jì)南 250033)

目的探討晚期肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后應(yīng)用培美曲塞同藥維持治療的臨床療效和不良反應(yīng)。方法 選取住院治療的ⅢB～Ⅳ期肺腺癌患者68例，隨機(jī)分為觀察組45例和對照組23例。患者均已采取4個周期的培美曲塞聯(lián)合順鉑方案化療且病情得到控制。兩組均予營養(yǎng)支持、緩解腫瘤相關(guān)癥狀、心理輔導(dǎo)及滿足精神需求等最佳支持關(guān)懷治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注維持治療，1次/d，21 d為1個周期，治療4個周期。觀察兩組客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及不良反應(yīng)情況。兩組均治療至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，治療結(jié)束時比較兩組無進(jìn)展生存期(PFS)。結(jié)果 4個周期治療后，觀察組ORR為35.56%、DCR為82.22%，對照組ORR為4.34%、DCR為17.39%；兩組ORR、DCR比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。觀察組PFS為(5.3±1.24)月、對照組為(2.4±1.08)月，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組主要不良反應(yīng)為疲乏和骨髓抑制，患者均可耐受。結(jié)論 晚期肺腺癌患者培美曲塞聯(lián)合順鉑化療后培美曲賽同藥維持治療能夠控制病情進(jìn)展，延長PFS。

肺腫瘤；肺腺癌；培美曲賽；順鉑；維持治療

原發(fā)性肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率、病死率居惡性腫瘤之首[1]。國外統(tǒng)計顯示，約50%以上的肺癌患者在初診時已處于病程晚期，因腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而喪失手術(shù)治療機(jī)會[2]，因此化療是晚期肺癌患者整個治療體系中的重要組成部分。含鉑類藥物聯(lián)合化療方案是晚期肺癌患者的主要治療手段，目前推薦一線標(biāo)準(zhǔn)化療療程為4～6個周期，一線治療療程結(jié)束后疾病得到控制的患者可選擇維持治療。維持治療作為晚期肺癌的一種治療策略已應(yīng)用于臨床，旨在控制疾病進(jìn)展，延長患者的生存時間，提高其生活質(zhì)量[3]。常見的維持治療藥物為多西他賽、培美曲塞、吉西他濱及分子靶向藥物等[4，5]。近年來，我們對培美曲塞同藥維持治療晚期肺腺癌患者的療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察。

1　資料與方法

1.1臨床資料選取2014年2月～2015年2月經(jīng)病理學(xué)檢查證實晚期肺腺癌患者68例，男42例、女26例，年齡49～70歲；TNM分期：ⅢB期35例、Ⅳ期33例。入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床分期均為ⅢB或Ⅳ期，有可測量病灶；均已行4周期培美曲賽聯(lián)合順鉑方案化療，且病情穩(wěn)定(完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定)；美國東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評分0～2分；血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查結(jié)果正常，無化療禁忌。68例患者隨機(jī)分為對照組23例、觀察組45例，兩組臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究排除合并心肺疾病等嚴(yán)重并發(fā)癥患者以及死于晚期肺癌以外的其他疾病或意外事件患者。

1.2治療方法 兩組均給予最佳支持關(guān)懷治療，包括營養(yǎng)支持、緩解腫瘤相關(guān)癥狀、心理輔導(dǎo)及滿足精神需求等治療措施。在此基礎(chǔ)上，觀察組給予培美曲塞500 mg/m2靜脈滴注維持治療，1次/d，21 d為1個周期。維持治療前1 d給予地塞米松4 mg/次口服，2次/d，連服3 d；維持治療前1周給予葉酸400 μg/d口服，直至維持治療結(jié)束后21 d停藥；維持治療前1周給予維生素B121 000 μg 肌內(nèi)注射，每3個周期注射1次。兩組患者治療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。

1.3療效判定及相關(guān)指標(biāo)觀察4個周期治療后，根據(jù)WHO實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(1979年)判定療效。完全緩解(CR)：影像學(xué)檢查原可測量病灶均消失，持續(xù)4周以上；部分緩解(PR)：與原基線檢查比較病灶縮小≥50%，單徑可測量病灶各病灶最大徑之和減小>50% ，持續(xù)4周以上；穩(wěn)定(SD)：雙徑可測量病灶各病灶最大兩垂直徑乘積之和增大<25%或減少<50%，單徑可測量病灶各病灶最大徑之和增大<25%或減少<50% ，持續(xù)4周以上；進(jìn)展(PD)：至少有一個病灶或所有病灶增大≥25%，或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總病例數(shù)×100%。記錄患者從維持治療到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)的時間，即無進(jìn)展生存期(PFS)。治療過程中檢測患者血常規(guī)、肝腎功能，同時記錄觀察組藥物不良反應(yīng)。不良反應(yīng)按美國國立癌癥研究所常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅴ級，Ⅲ～Ⅴ級為重度不良反應(yīng)。

2　結(jié)果

2.1兩組近期療效比較4個周期維持治療后，兩組均無CR病例；觀察組PR 16例，SD 21例，ORR為35.56%，DCR為82.22%；對照組PR 1例，SD 4例，ORR為4.34%，DCR為17.39%。兩組ORR、DCR比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

2.2兩組PFS比較觀察組PFS為(5.3±1.24)月、對照組為(2.4±1.08)月；兩組PFS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3觀察組不良反應(yīng)發(fā)生情況觀察組維持治療期間發(fā)生疲乏10例、骨髓抑制8例、肝損害7例、胃腸道反應(yīng)7例、皮疹5例、末梢神經(jīng)炎3例、黏膜炎2例，均為Ⅰ～Ⅱ級毒性反應(yīng)，經(jīng)對癥處理后均恢復(fù)正常。

3　討論

肺腺癌是臨床常見的非小細(xì)胞肺癌。近年來，隨著肺癌分子遺傳學(xué)研究的進(jìn)展，尤其是分子靶向藥物的臨床應(yīng)用，晚期肺腺癌患者的生存時間得到顯著延長。對于晚期肺腺癌患者，尤其是表皮生長因子受體敏感基因突變和間變性淋巴瘤激酶融合基因突變陰性的患者，含鉑兩藥方案的全身化療仍是首選的治療方案[6]。研究表明，一線含鉑兩藥方案化療4～6個周期后，繼續(xù)延長化療周期數(shù)不僅不能延長患者生存時間，反而由于化療藥物的累積毒性導(dǎo)致患者難以耐受進(jìn)一步治療[7]。因此，2003年美國臨床腫瘤學(xué)會指南推薦針對晚期非小細(xì)胞肺癌的一線化療方案不宜超過6個周期[8]。既往多數(shù)患者在一線化療結(jié)束后進(jìn)入臨床隨訪觀察期，直至疾病進(jìn)展進(jìn)行二線治療。研究顯示，30%～50%的患者一線化療結(jié)束后失去接受二線治療的機(jī)會，主要原因是疾病進(jìn)展加快或不能耐受后續(xù)治療[9]。因此，一線化療方案結(jié)束后疾病控制(完全緩解、部分緩解或穩(wěn)定)的患者，可選擇進(jìn)行維持治療，以延緩疾病進(jìn)展，提高生存期。按照是否沿用一線化療方案中的藥物，維持治療分為同藥維持治療和換藥維持治療。

培美曲塞是一種多靶點抗葉酸代謝類抗癌藥物，進(jìn)入細(xì)胞后轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式，能不同程度地抑制體內(nèi)胸苷酸合成酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶和二氫葉酸還原酶等多種酶活性，阻斷嘌呤和嘧啶合成，進(jìn)而對癌細(xì)胞的有絲分裂及DNA的復(fù)制過程產(chǎn)生影響，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖[10，11]。目前，培美曲塞已獲批應(yīng)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌的一線和維持治療[12，13]。Ciuleanu等[14]證實了培美曲塞維持治療在非小細(xì)胞肺癌患者中的療效，尤其是非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者獲益更大。該隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床試驗將663例ⅢB或Ⅳ期患者隨機(jī)分為培美曲塞組和安慰劑組，患者均行4個周期一線含鉑兩藥方案化療且病情無進(jìn)展。結(jié)果顯示，培美曲塞維持治療組與安慰劑組相比顯著延長PFS和總生存期(OS)。在非鱗癌亞組中，培美曲塞維持治療組的PFS及OS獲益更加明顯，而鱗癌亞組中PFS及OS未見延長。不良反應(yīng)方面，維持治療組主要的不良反應(yīng)是疲乏、中性粒細(xì)胞減少和貧血，無藥物相關(guān)性死亡的報道。有研究者將培美曲塞聯(lián)合順鉑化療4個周期后培美曲塞同藥維持治療組和安慰劑組進(jìn)行比較，結(jié)果顯示晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者一線化療后應(yīng)用培美曲塞同藥維持治療使患者在PFS和OS方面獲益，而藥物相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為8.9%，僅有5.3%的患者因藥物相關(guān)毒性反應(yīng)退出治療，說明培美曲塞維持治療的耐受性良好[15]。另有研究者比較東西方人群應(yīng)用維持治療的差異，結(jié)果支持培美曲塞維持治療適用于晚期非鱗癌非小細(xì)胞肺癌的東方人群[16]。我們研究結(jié)果顯示，一線化療后疾病控制者應(yīng)用培美曲塞同藥維持治療能夠延長晚期肺腺癌患者無進(jìn)展生存期，延緩疾病進(jìn)展；培美曲塞維持治療常見不良反應(yīng)為疲乏、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及肝功損害，均為Ⅰ～Ⅱ度，患者可耐受，不影響治療。

綜上所述，培美曲塞同藥維持治療晚期肺腺癌患者療效確切。晚期肺腺癌患者，尤其是對化療耐受差的老年患者，一線含鉑兩藥方案化療后疾病控制可選擇應(yīng)用培美曲塞維持治療。但是，臨床上并非所有患者均能在維持治療中獲益。至于哪些患者適合維持治療、如何選擇合適藥物進(jìn)行維持治療以及是否存在相關(guān)的分子指標(biāo)預(yù)測維持治療的療效，均需要在以后的臨床工作中進(jìn)一步研究。

[1] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics,2015[J].CA Cancer J Clin, 2015,65(1):5-29.

[2] Chang A. Chemotherapy, chemoresistance and the changing treatment landscape for NSCLC[J]. Lung Cancer, 2011,71(1):3-10.

[3] Obasaju C, Bowman L, Wang P, et al. Identifying the target NSCLC patient for maintenance therapy:a analysis from a placebo-controlled,phase Ⅲ trial of maintenance pemetrexed(H3E-MC-JMEN)[J]. Ann Oncol, 2013, 24(6):1534-1542.

[4] Saruwatari K, Yoh K.Maintenance therapy improves survival outcomes in patients with advanced non-small-cell lung cancer:a meta-analysis of 14 studies[J]. Lung, 2015,193(5):805-814.

[5] 沈玉萍,張西,許青.晚期非小細(xì)胞肺癌維持治療的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥，2013,34(11):15-18.

[6] 支修益,石遠(yuǎn)凱,于金明,等.中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)[J].中國腫瘤雜志 ,2015,37(1):11-12.

[7] SoonYY, Stockler MR, Askie LM, et al. Duration of chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer:a systematic review and meta-analysis of randomized trials[J]. J Clin Oncol, 2009,27(20):3277-3283.

[8] Pfister DG，Johnson DH, Azzoli CG, et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small-cell lung cancer guideline:update 2003[J].J Clin Oncol, 2004,22(2)：330-353.

[9] Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer(FLEX):an open-label randomised phase Ⅲ trial[J]. Lancet, 2009,373(9674):1525-1531.

[10] Joerger M, Omlin A, Cerny T, et al. The role of pemetrexed in advanced non small-cell lung cancer:special focus on pharmacology and mechanism of action[J].Curr Drug Targets, 2010,11(1):37-47.

[11] Hanauske AR, Eismann U, Oberschmidt O, et al. In vitro chemosensitivity of freshly explanted tumor cells to pemetrexed is correlated with target gene expression[J]. Invest New Drugs, 2007,25(5):417-423.

[12] 張燕,王哲海.培美曲塞聯(lián)合順鉑一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌肺癌臨床觀察[J].山東醫(yī)藥,2011,51(1):52-53.

[13] 張冠中,焦順昌.培美曲塞維持治療非小細(xì)胞肺癌的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥,2011,51(15):113-114.

[14] Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer:a randomised,double-blind,phase3 study [J]. Lancet, 2009,374(9699):1432-1440.

[15] Paz-Ares LG, De Marinis F, Dediu M,et al.Maintenance therapy with pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care after induction cisplatin for advanced non-squamous non-small-cell lung cancer(PARAMOUNT):a double-blind,phase 3,randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2012,13(3):247-255.

[16] Belani CP, Wu YL, Chen YM, et al. Efficacy and safety of pemetrexed maintenance therapy versus best supportive care in patients from East Asia with advanced,nonsquamous non-small cell lung cancer:an exploratory subgroud analysis of a global,randomized,phase 3 clinical trial[J].J Thorac Oncol，2012,7(3):567-573.

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.33.036

R734.2

B

1002-266X(2016)33-0099-03

2016-07-19)