高血壓患者依拉地平治療前后血漿sRAGE水平及動脈僵硬度變化

張文超，郭海鵬，韓輝，單悌超，鐘明

(山東大學齊魯醫(yī)院，濟南 250012)

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高血壓患者依拉地平治療前后血漿sRAGE水平及動脈僵硬度變化

張文超，郭海鵬，韓輝，單悌超，鐘明

(山東大學齊魯醫(yī)院，濟南 250012)

目的觀察高血壓患者依拉地平治療前后血漿可溶性晚期糖基化終產物受體(sRAGE)水平及動脈僵硬度的變化情況。方法42例輕中度原發(fā)性高血壓患者，經2周清洗期后給予依拉地平治療8周，采用VP-1000全自動動脈硬化檢測儀測定患者治療前后的臂-踝脈搏波傳導速度(baPWV)，采用ELISA試劑盒檢測治療前后的血漿sRAGE。結果所有患者治療前后sRAGE分別為(304.17±56.50)、(441.14±69.57)ng/L，baPWV分別為(1 579.85±218.48)、(1 482.12±186.04)cm/s，治療前后比較，P均<0.05。協(xié)方差分析結果顯示，sRAGE在治療前后的差異有統(tǒng)計學意義(F=18.542，P<0.001)。相關分析顯示，baPWV與sRAGE呈負相關(r=-0.284,P=0.009)。多元線性回歸示sRAGE是baPWV的保護因素(P<0.05)。結論高血壓患者依拉地平治療后血漿sRAGE水平升高，動脈僵硬度降低。

可溶性晚期糖基化終產物受體；動脈僵硬度；依拉地平；高血壓

動脈硬化是一種全身性血管病變，其發(fā)生發(fā)展與老齡及高血壓密切相關。目前廣泛應用的鈣通道阻滯劑(CCB)除能降低患者血壓外還可改善動脈的僵硬程度[1]，適用于高血壓伴動脈硬化的患者。晚期糖基化終產物受體(RAGE)是一種近年來備受關注的生物分子，與晚期糖基化終產物等配體結合后可激活下游信號轉導通路并參與動脈硬化的發(fā)病過程[2～4]。可溶性RAGE(sRAGE)是RAGE的可溶性細胞外片段，能競爭性抑制RAGE與相關配體結合而拮抗RAGE-配體軸引起的血管損害[5]，可作為治療和預防動脈硬化的潛在靶點。本研究旨在觀察二氫吡啶類CCB——依拉地平對高血壓患者血漿sRAGE水平及動脈僵硬度的影響，并進而討論其在動脈硬化方面的作用。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2012年8～12月山東大學齊魯醫(yī)院心內科門診收治的輕中度原發(fā)性高血壓患者42例，其中男20例、女22例，年齡18～70(51.24±6.41)歲，有吸煙史8例，均為無血緣關系的漢族人。輕中度原發(fā)性高血壓定義為達到高血壓診斷標準同時坐位收縮壓<180 mmHg、坐位舒張壓<110 mmHg,且排除繼發(fā)性高血壓。上述入選者均排除心肝腎功能不全、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、胃腸病變或胃腸術后有可能影響藥物吸收代謝、需同時服用可能影響血壓的其他藥物及對研究藥物過敏等情況。所有受試者均在自愿基礎上簽署知情同意書，本研究方案由單位倫理委員會商議通過。

1.2依拉地平用法所有受試者經過為期2周的清洗期后進入為期8周的藥物治療期。初始劑量給予依拉地平膠囊2.5 mg，每日2次，為期4周。如第4周末血壓控制不滿意(坐位舒張壓≥90 mmHg)，調整依拉地平膠囊劑量為5 mg，每日2次，為期4周。如第4周末血壓控制達標(坐位舒張壓<90 mmHg)，則繼續(xù)服用原劑量至研究結束。采集所有受試者治療前后的血壓、心率等指標，同時于治療前后分別留取清晨空腹肘靜脈血，其中4 mL經離心分離出血漿存于-80 ℃，用于檢測sRAGE，其余按相應要求送檢血生化、血脂、血糖等指標。

1.3血漿sRAGE檢測血漿sRAGE濃度由卡邁舒(上海)生物科技有限公司代為檢測，采用ELISA試劑盒(Rapidbio,America)進行測定，操作步驟按照試劑制造商提供的說明書進行，然后繪制出標準品線性回歸曲線，按照曲線方程計算出各樣本濃度值。

1.4動脈僵硬度評價本研究采用臂-踝脈搏波傳導速度(baPWV)作為評價動脈僵硬度的指標。應用BP-203RPEⅡ(VP-1000)全自動動脈硬化檢測儀(日本歐姆龍/科林公司)，囑受試者去枕平臥于檢查床上，休息5～10 min，將示波血壓袖帶分別置于雙上臂和雙踝部，連接好肢導聯(lián)心電圖電極，并將心音圖傳感器放置在心電圖胸導V4位置，采集心電圖、心音圖和脈搏波，采集完畢后計算機根據(jù)波形自動分析得出左右兩側的baPWV，取其平均值進行統(tǒng)計分析。

2　結果

所有患者治療前后收縮壓分別為(152.02±10.54)、(133.02±9.92)mmHg，舒張壓分別為(101.14±4.65)、(86.29±5.29)mmHg，心率分別為(72.69±10.18)、(72.79±10.01)次/min，甘油三酯(TG)分別為(1.96±1.69)、(1.67±1.22)mmol/L，總膽固醇(TC)分別為(5.02±0.80)、(5.11±0.89)mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)分別為(1.40±0.25)、(1.46±0.28)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)分別為(2.87±0.68)、(3.00±0.73)mmol/L，空腹血糖(FBG)分別為(5.33±1.06)、(5.20±1.02)mmol/L，尿酸(UA)分別為(308.62±73.93)、(287.90±76.54)μmol/L，sRAGE分別為(304.17±56.50)、(441.14±69.57)ng/L，baPWV分別為(1 579.85±218.48)、(1 482.12±186.04)cm/s，治療前后收縮壓、舒張壓、HDLC、UA、sRAGE、baPWV比較，P均<0.05。為控制混雜因素的影響，以sRAGE為因變量，以治療為固定因子，以性別、吸煙史、年齡、收縮壓、舒張壓、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA為協(xié)變量行協(xié)方差分析，結果顯示sRAGE在治療前后的差異仍具有統(tǒng)計學意義(F=18.542，P<0.001)，表明依拉地平對sRAGE水平的升高具有直接作用，并不依賴于年齡、血壓、血脂、血糖等上述指標的變化。

相關分析顯示，baPWV與sRAGE呈負相關(r=-0.284,P=0.009)，而與年齡、收縮壓、舒張壓呈正相關(r分別為0.230、0.493、0.290,P均<0.05)。baPWV與性別、吸煙史、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA無明顯相關性。以baPWV為因變量行多元線性回歸，模型1：以sRAGE、性別、吸煙史、年齡、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA為自變量，sRAGE和年齡(標準化回歸系數(shù)分別為-0.270、0.257，P分別為0.012、0.017)可進入方程；模型2：以收縮壓、舒張壓、性別、吸煙史、年齡、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA為自變量，收縮壓(標準化回歸系數(shù)為0.493，P<0.001)可進入方程；模型3：同時以sRAGE、收縮壓、舒張壓、性別、吸煙史、年齡、心率、TG、TC、HDLC、LDLC、FBG、UA為自變量，則sRAGE、年齡不再進入方程，僅收縮壓(標準化回歸系數(shù)為0.495，P<0.001)進入方程。以上結果表明，sRAGE為baPWV的保護因素，年齡及收縮壓為baPWV的危險因素，且收縮壓對baPWV的作用大于sRAGE及年齡對baPWV的作用。

3　討論

動脈硬化是血管病變的早期表現(xiàn)，已成為心血管疾病的獨立危險因素[6]，被認為是心血管事件的替代終點之一[7]。研究[8]表明，高血壓是動脈硬化最主要的相關因素，過高的血壓可通過機械作用、損害內皮功能、刺激平滑肌及膠原增殖等方式降低動脈順應性，另一方面，動脈順應性下降反過來又引起收縮壓和脈壓進一步升高，從而加重高血壓[9]。二者在病理生理進程上相互聯(lián)系、相互促進，形成惡性循環(huán)。因此，在降低血壓的同時早期逆轉血管病變、降低動脈僵硬度，將有助于打破上述循環(huán)，可有效降低心血管事件的發(fā)生率及病死率[10]。動脈硬化另一重要的相關因素是老齡[11]，由于長期受壓力的作用，老齡人的動脈血管壁組織發(fā)生疲勞性退化，動脈中層彈性纖維逐漸減少、斷裂，而膠原纖維含量則逐漸上升，出現(xiàn)糖化、交聯(lián)、鈣化等病理過程，導致動脈順應性逐漸降低。目前，PWV作為評價動脈僵硬度的無創(chuàng)性檢查，其可靠性已得到廣泛認可[12]。本研究以baPWV為觀測指標，探究了依拉地平治療前后輕中度原發(fā)性高血壓患者的動脈僵硬度變化及其與其他指標的關系，發(fā)現(xiàn)baPWV與收縮壓及年齡均呈正相關，且回歸分析示收縮壓及年齡均為baPWV的危險因素，進一步證明了血壓及年齡在動脈硬化中的重要作用。同時，我們還發(fā)現(xiàn)，在應用依拉地平治療8周后，受試者的血壓及baPWV均有明顯下降，表明了依拉地平降壓及改善動脈僵硬度的有效性，為依拉地平應用于高血壓伴動脈硬化的患者提供了可靠依據(jù)。

近年來，RAGE-配體軸在大血管及微血管并發(fā)癥方面的作用成為研究的熱點，RAGE-配體軸可通過激活p21ras、SAPK/JNK、MAPK、NF-κB等信號轉導通路參與多種病理生理過程[13]。sRAGE由于缺乏細胞內段而無信號轉導功能，故而能與RAGE競爭性結合相關配體，阻斷RAGE-配體軸的信號轉導過程，通過抗炎與抗氧化[14]等機制在高血壓[15]、動脈粥樣硬化[16]等方面發(fā)揮保護作用。目前關于sRAGE與動脈硬化的研究較少，Yoon等[17]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血清sRAGE水平與動脈僵硬度呈正相關，并認為sRAGE是作為一種生物學標記物而存在，由RAGE-配體軸正反饋產生，而Dimitriadis等[18]則發(fā)現(xiàn)高血壓患者的sRAGE水平與動脈僵硬度呈負相關，認為sRAGE是作為一種保護性因素而存在，可拮抗RAGE-配體軸的損害作用。以上兩種結果截然相反，仔細研究發(fā)現(xiàn)，上述兩項研究均為橫斷面研究，并且都沒有施加藥物干預，沒有動態(tài)觀察sRAGE與動脈僵硬度的變化及治療對它們的影響。為此，本研究以前瞻性的研究方式，動態(tài)觀察了藥物治療前后sRAGE水平及動脈僵硬度的變化，并進一步探究了sRAGE與動脈僵硬度之間的關系。本研究發(fā)現(xiàn)，在依拉地平治療8周后，高血壓患者血漿sRAGE水平顯著上升，baPWV水平顯著下降，并且sRAGE與baPWV存在顯著的負相關關系，進一步的回歸分析也證明，sRAGE是baPWV的一個保護因素，表明了sRAGE在動脈硬化方面的重要作用。除此之外，我們還發(fā)現(xiàn)，在排除了年齡、血壓、血脂、血糖等混雜因素的影響后，sRAGE水平在治療前后的差異仍具有統(tǒng)計學意義，表明了依拉地平可獨立于其他因素直接影響sRAGE的水平。

綜上所述，依拉地平可升高輕中度原發(fā)性高血壓患者的血漿sRAGE水平，降低其動脈僵硬度，這為依拉地平應用于高血壓伴動脈硬化的治療提供了依據(jù)，更為探究CCB類等降壓藥物的抗動脈硬化機制提供了新的思路。

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國家自然科學基金資助項目(81470560)。

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.23.018

R54

B

1002-266X(2016)23-0055-03

2016-01-19)