骨質(zhì)疏松癥診斷和治療國外研究熱點聚類分析

范東偉，陳仲強，李維

(1北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)信息咨詢中心)

骨質(zhì)疏松癥診斷和治療國外研究熱點聚類分析

范東偉1，陳仲強1，李維2

(1北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191；2北京大學(xué)醫(yī)學(xué)信息咨詢中心)

目的 探討國外關(guān)于骨質(zhì)疏松癥(OP)診斷和治療的研究熱點，為國內(nèi)開展OP研究提供借鑒。方法采用雙向聚類的文獻計量分析方法，對Pubmed收錄的2006～2015年關(guān)于OP診斷和治療方面的文獻進行分析，采用信息分析可視化方法觀察其研究熱點。結(jié)果根據(jù)實際聚類效果將主題詞聚為5類(聚類0～4)。聚類0主要針對OP藥物治療(包括一線抗骨吸收藥物和分子靶向藥物)的療效進行研究，該聚類內(nèi)的文獻數(shù)量最少，研究主題內(nèi)容最為集中；聚類1～4分別針對OP的診斷方法、超聲在OP診斷中的價值、OP的病因及發(fā)病機制、OP的健康管理模式進行研究，上述聚類內(nèi)的文獻數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容較為松散。結(jié)論近十年國外OP研究的熱點集中于分子靶向藥物研發(fā)和能夠全面反映骨強度、骨質(zhì)量的診斷技術(shù)研發(fā)兩個方面。

骨質(zhì)疏松癥；聚類分析；信息分析可視化；國外

骨質(zhì)疏松癥(OP)是一種以全身骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)改變，骨脆性和骨折風(fēng)險增加為特征的全身性骨骼疾病[1]。中國正處于人口老齡化的急速發(fā)展階段，OP及其引起的椎體壓縮性骨折嚴重影響了居民健康[2，3]。國外對OP診斷和治療的研究已有60余年的發(fā)展歷程[4]，全世界被美國醫(yī)學(xué)文摘(Pubmed)收錄的OP相關(guān)文獻達到72 625篇。除中國以外，美、歐、日以及澳大利亞均是該領(lǐng)域的研究熱點地區(qū)。目前，國內(nèi)學(xué)者對國外該領(lǐng)域的研究熱點一般局限于對文獻的綜合閱讀以及個人臨床體驗，缺乏宏觀性和系統(tǒng)性。2016年1～6月，我們采用聚類分析的方法對近10年國外的OP相關(guān)英文文獻進行研究，采用信息分析可視化方法探討OP診斷和治療的研究熱點，以期為國內(nèi)開展OP的相關(guān)研究提供借鑒。

1 材料、方法與結(jié)果

1.1 相關(guān)文獻檢索 采用Pubmed數(shù)據(jù)庫，檢索其收錄的國際上發(fā)表、主題或關(guān)鍵詞中涉及OP的文獻。檢索時間為2006～2015年，檢索式為：′technology′[MeSH Terms]，′method′[MeSH Terms])，′osteoporosis/diagnosis/treatment′[MeSH Terms]。共檢索到OP診斷和治療相關(guān)文獻5 536篇。

1.2 主題詞檢索 將檢索到的5 536篇相關(guān)文獻運用書目信息共現(xiàn)挖掘系統(tǒng)(BICOMS)進行文獻計量分析，記錄主題詞+副主題詞的出現(xiàn)頻次，并由高到低排序。將主題詞出現(xiàn)頻次為89次以上、累積頻次達到33.948%的前33個主題詞作為OP診斷和治療的研究熱點，分別為Osteoporosis / diagnosis、Bone Density、Osteoporosis / radiography、Osteoporosis / drug therapy、Bone Density / physiology、Osteoporosis / pathology、Osteoporosis / epidemiology、Bone Density Conservation Agents / therapeutic use、Osteoporosis / therapy、Osteoporosis / etiology、Osteoporosis / complications、Osteoporosis, Postmenopausal / diagnosis、Osteoporosis / prevention & control、Osteoporosis / physiopathology、Bone Density / drug effects、Osteoporosis, Postmenopausal / drug therapy、Absorptiometry, Photon / methods、Absorptiometry, Photon、Osteoporosis / metabolism、Osteoporosis / chemically induced、Bone and Bones / pathology、Osteoporosis, Postmenopausal / radiography、Bone and Bones / metabolism、Fractures, Bone / prevention & control、Fractures, Bone / etiology、Tomography, X-Ray Computed / methods、Diphosphonates / therapeutic use、Osteoporosis / ultrasonography、Osteoporotic Fractures / prevention & control、Osteoporosis / genetics、Osteoporosis / surgery、Glucocorticoids / adverse effects、Calcaneus / ultrasonography。

1.3 聚類分析 將上述33個主題詞生成主題詞詞篇矩陣，導(dǎo)入gCLUTO1.0軟件進行聚類分析。選擇聚類方法為重復(fù)二分法，相似性計算采用cosine函數(shù)，聚類標準函數(shù)為I2。根據(jù)實際聚類效果將主題詞聚為5類(聚類0～4)，并生成由高斯曲線擬合聚類的山峰圖，見插頁Ⅰ圖3。每個山峰可視為一個類集合，其體積與類群包含的對象數(shù)量呈正比，高度與類內(nèi)相似性呈比例，類內(nèi)相似性越大則山丘越陡峭。山峰顏色分為紅、黃、綠、淺藍和深藍，紅色代表低類內(nèi)相似度標準差，藍色代表高類內(nèi)相似度標準差；只有峰頂?shù)念伾怯幸饬x的，其他所有區(qū)域顏色混合以產(chǎn)生平滑過渡。山峰的顏色與類內(nèi)相似度標準差呈比例，當顏色越趨近于單一色時，表明集合間內(nèi)部對象之間的相異度越小，相似度越大。

聚類0山峰最為陡峭細長，體積最小，頂峰顏色接近紅色；說明該聚類內(nèi)的文獻數(shù)量最少，研究主題內(nèi)容最為集中。代表文獻為PMID21450337、PMID24966919、PMID25127011，其主要針對OP藥物治療的療效進行研究。結(jié)果顯示，一線抗骨吸收藥物為雙膦酸鹽類藥物(如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉和唑來膦酸)，但成骨細胞和破骨細胞分子信號通路在OP發(fā)病過程中也具有重要作用，逐漸成為新的治療靶點，其中比較有前途的治療藥物有狄諾塞麥(RANKL抗體)、Odanacatib(ODN，組織蛋白酶K抑制劑)、硬化蛋白抗體和Dickkopf-1(DKK-1)抗體。針對上述藥物的上市前研究和阿倫磷酸鈉的上市后療效、安全性研究是目前國外OP治療研究的熱點。

聚類1山峰體積稍大于聚類0，陡峭程度一般，頂峰顏色為綠色；說明該聚類內(nèi)的文獻數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容較為松散。代表文獻為PMID19839766、PMID21084160、PMID22958722，其主要針對OP的診斷方法進行研究，如雙能X線技術(shù)、定量CT(QCT)技術(shù)以及跟骨定量超聲(QUS)技術(shù)。結(jié)果表明，上述三種技術(shù)均有助于OP的診斷，但是敏感性和特異性各有不同，其診斷OP的參考值也各不相同。針對上述技術(shù)的診斷參數(shù)及適用范圍是目前OP診斷研究的熱點。

聚類2山峰體積與聚類1相似，陡峭程度不突出，峰頂顏色為綠色；說明該聚類內(nèi)的文獻數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容較為松散。代表文獻為PMID20205346、PMID15939657、PMID23225291，其主要針對超聲在OP診斷中的價值進行研究。結(jié)果顯示，超聲可以對骨密度和骨組織抗壓性進行檢測，能提供更精準的骨量信息，并有助于預(yù)測骨折風(fēng)險；但其診斷差異性較大，目前僅在發(fā)展中國家用于國外OP的篩查。

聚類3山峰體積與聚類1、2相似，陡峭程度一般，頂峰顏色接近綠色；說明該聚類內(nèi)的文獻數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容較為松散。代表文獻為PMID17079846、PMID18791347、PMID25371528，其主要針對OP的病因及發(fā)病機制進行研究。結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用與OP的發(fā)生密切相關(guān)，是繼發(fā)性O(shè)P的最常見病因，其發(fā)病機制還不十分清楚，是目前研究繼發(fā)性O(shè)P的熱點。此外，年齡可以對成骨細胞和骨細胞凋亡等產(chǎn)生影響，導(dǎo)致骨量減少及OP的發(fā)生，其分子機制也是目前國外OP發(fā)病機制的研究熱點。

聚類4山峰體積與聚類1～3相似，陡峭程度一般，頂峰顏色接近淺藍；說明該聚類內(nèi)的文獻數(shù)量一般，研究主題內(nèi)容非常松散。代表文獻為PMID25952267、PMID18562228、PMID21295739，其主要針對OP的健康管理模式進行研究。結(jié)果顯示其研究熱點：①采用WHO的骨折風(fēng)險評估工具對OP引起的骨折風(fēng)險進行預(yù)測和預(yù)防；②用于研究和臨床實踐的骨骼健康評價新技術(shù)的潛在應(yīng)用；③對OP常規(guī)用藥和新興治療方法進行評價，如男性和絕經(jīng)后女性群體應(yīng)用雙膦酸鹽類藥物的抗骨折療效，促進骨形成藥物對骨折愈合的促進作用等。

2 討論

gCLUTO軟件由于包含了高度優(yōu)化的凝聚算法、K-means算法、圖像聚類算法，特別適用于高維稀疏矩陣；還可提供直觀的圖形界面，供用戶通過算法選擇和文件數(shù)據(jù)調(diào)整聚類效果。gCLUTO軟件的雙向聚類功能不僅能夠有效地聚類出OP診斷和治療研究的全局信息，而且能高效地在高維數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)局部信息，特別是對迅速增長的高維數(shù)據(jù)進行處理時，能夠捕捉關(guān)于OP診斷和治療熱點的代表文獻，以達到預(yù)期的效果。

OP的診斷方法很多，主要包括生化指標測定、松質(zhì)骨組織學(xué)定量分析和骨密度測量等[5]。生化指標測定是指通過檢測血液中一些激素、細胞因子或骨代謝產(chǎn)物的水平，直接反映與OP有關(guān)的內(nèi)分泌、免疫和骨代謝情況[6]。骨密度檢測儀器經(jīng)歷了單光子吸收技術(shù)(SPA)、雙光子技術(shù)(DPA)，隨后出現(xiàn)了球管雙能X線骨密度測量(DEXA)，緊接著DEXA由筆形束X射線向扇形束轉(zhuǎn)變，儀器的精密度及圖像空間分辨力有了明顯提升，成為目前OP的常規(guī)檢查手段。但是DEXA只能反映60%～70%的骨強度變化，不能準確預(yù)判骨折危險。骨形態(tài)計量和骨生物力學(xué)測量可客觀反映骨骼微細結(jié)構(gòu)以及骨微小損傷，是反映骨質(zhì)量、骨強度和診斷OP的準確方法，但因其具有創(chuàng)傷性而限制了臨床應(yīng)用[7]。尋找一種既能反映骨量變化，又能檢測骨結(jié)構(gòu)以判斷骨脆性及骨折危險性的無創(chuàng)、無放射性診斷方法，逐漸成為OP臨床診斷研究領(lǐng)域的熱點。近幾年，核磁共振成像技術(shù)在骨科中的應(yīng)用發(fā)展尤其迅速，主要應(yīng)用于骨骼退變性疾病、骨骼創(chuàng)傷、骨腫瘤、骨轉(zhuǎn)移瘤與軟組織病變等疾病的鑒別與診斷。研究顯示，通過超短回波時間序列UTE測量推斷的骨骼孔隙度與用微計算機斷層掃描技術(shù)(Micro-CT)測得的孔隙度相關(guān)程度很高，被認為是一種既能評價骨結(jié)構(gòu)，又能評價骨基質(zhì)，且無創(chuàng)、可靠的新技術(shù)，未來很有可能應(yīng)用于臨床，同時也擴大了核磁技術(shù)在臨床的應(yīng)用范圍[8]。

OP的治療是綜合的，除了常規(guī)的運動、營養(yǎng)、預(yù)防摔跤等支持療法外，藥物治療是不可或缺的[9]。OP的臨床一線用藥，如雙膦酸鹽類藥物，可通過抑制細胞的甲羥戊酸代謝途徑，抑制膽固醇等合成，降低破骨細胞的骨吸收功能，并能誘發(fā)破骨細胞凋亡，從而抑制骨吸收，阻止骨鈣釋放[10]。本聚類分析還發(fā)現(xiàn)，自精準醫(yī)療的概念以來提出，生物制藥在國外OP的治療中逐漸發(fā)揮越來越大的作用，如硬化蛋白(SOST)是一種由骨細胞分泌的成骨細胞活性抑制劑，而單克隆抗體Romosozumab可與硬化蛋白結(jié)合，增加骨形成。McClung等[11]以419例年齡為55～85歲的絕經(jīng)后低骨量女性為研究對象，結(jié)果顯示Romosozumab組腰椎骨密度增加11.3%，而安慰劑組腰椎骨密度下降0.1%，阿倫膦酸鈉組腰椎骨密度增加4.1%，特立帕肽組腰椎骨密度增加7.1%。新的OP治療藥物還有狄諾塞麥、ODN、DKK-1抗體等，均為目前國外OP藥物治療的研究熱點[12～14]。

綜上所述，近十年國外OP研究的熱點集中于分子靶向藥物的研發(fā)和能夠全面反映骨強度、骨質(zhì)量的診斷技術(shù)研發(fā)兩個方面。采用聚類分析方法可以對OP的研究熱點進行有效的系統(tǒng)性分析，從而為國內(nèi)開展OP相關(guān)研究提供借鑒。

[1] Black DM, Rosen CJ. Clinical Practice. Postmenopausal Osteoporosis[J]. N Engl J Med, 2016,374(3):254-262.

[2] Kojima G. Frailty as a predictor of fractures among community-dwelling older people: a systematic review and meta-analysis[J]. Bone, 2016,90:116-122.

[3] Greenwood C, Clement J, Dicken A, et al. Towards new material biomarkers for fracture risk[J]. Bone, 2016,93:55-63.

[4] Rachner TD, Khosla S, Hofbauer LC. Osteoporosis: now and the future[J]. Lancet, 2011,377(9773):1276-1287.

[5] H?iberg MP, Rubin KH, Hermann AP, et al. Diagnostic devices for osteoporosis in the general population: a systematic review[J]. Bone, 2016,92:58-69.

[6] 張新菊,李融.骨代謝標志物相關(guān)研究進展[J].山東醫(yī)藥,2014,54(16):93-95.

[7] Riggs BL, Khosla S, Melton LJ 3rd. Better tools for assessing osteoporosis[J]. J Clin Invest, 2012,122(12):4323-4324.

[8] Reni B, Won B, Eric D, et al. Ultrashort echo time (UTE) imaging with bi-component analysis: bound and free water evaluation of bovine cortical bone subject to sequential drying[J]. Bone, 2012,50(3):749-755.

[9] Reid IR. Short-term and long-term effects of osteoporosis therapies[J]. Nat Rev Endocrinol, 2015,11(7):418-428.

[10] Gennari L, Rotatori S, Bianciardi S, et al. Appropriate models for novel osteoporosis drug discovery and future perspectives[J]. Expert Opin Drug Discov, 2015,10(11):1201-1216.

[11] McClung MR, Grauer A, Boonen S, et al. Romosozumab in postmenopausal women with low bone mineral density[J]. N Engl J Med, 2014,370(5):412-420.

[12] T?rring O. Effects of denosumab on bone density, mass and strength in women with postmenopausal osteoporosis[J]. Ther Adv Musculoskelet Dis, 2015,7(3):88-102.

[13] Leder BZ, Tsai JN, Uihlein AV, et al. Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis (the DATA-Switch study): extension of a randomised controlled trial[J]. Lancet, 2015,386(9999):1147-1155.

[14] Rizzoli R, Benhamou CL, Halse J, et al. Continuous treatment with odanacatib for up to 8 years in postmenopausal women with low bone mineral density: a phase 2 study[J]. Osteoporos Int, 2016,27(6):2099-2107.

國家自然科學(xué)基金資助項目(81071505、30801156)。

陳仲強(E-mail： puh3_czq@bjmu.edu.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.48.025

R580

B

1002-266X(2016)48-0074-03

2016-08-01)