重組人血小板生成素聯合糖皮質激素治療免疫性血小板減少癥效果觀察

王菱菱，陸米則，陳亨，蔣元強，沈云峰，程楓

(南京醫科大學附屬無錫人民醫院，江蘇無錫214023)

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重組人血小板生成素聯合糖皮質激素治療免疫性血小板減少癥效果觀察

王菱菱，陸米則，陳亨，蔣元強，沈云峰，程楓

(南京醫科大學附屬無錫人民醫院，江蘇無錫214023)

目的觀察重組人血小板生成素(rhTPO)聯合糖皮質激素治療免疫性血小板減少癥(ITP)的療效與安全性。方法將29例ITP患者隨機分成觀察組15例和對照組14例，分別給予rhTPO聯合潑尼松、潑尼松治療，14 d后評價臨床療效，觀察不良反應發生情況。結果治療14 d時，觀察組和對照組的總有效率分別為73.3%、35.7%，觀察組高于對照組(P<0.05)。兩組患者血小板計數(PLT)升至50×109/L以上所需時間分別為(8.6±2.1)、(14.9±2.8)d，輸注單采血小板的次數分別為(0.6±0.5)、(2.1±0.9)次，兩組比較，P均<0.05。治療過程中觀察組出現頭暈、肌肉關節酸痛各1例，均較輕微。結論rhTPO聯合糖皮質激素治療ITP可以迅速升高患者PLT，且無明顯不良反應。

重組人血小板生成素；糖皮質激素；免疫性血小板減少癥

免疫性血小板減少癥(ITP)是最常見的自身免疫性出血性疾病，可導致不同程度的出血癥狀，嚴重者可出現顱內出血，危及生命。糖皮質激素是治療ITP的一線藥物，二線治療多采用脾切除、免疫抑制劑(環孢素等)及靜脈輸注免疫球蛋白等，但仍有部分患者經上述治療均無效[1]。重組人血小板生成素(rhTPO)是促進血小板生成的多肽因子，能夠促進ITP患者骨髓巨核細胞的生成，提高外周血小板水平[2，3]。2013年1月～2014年8月，我們對rhTPO聯合糖皮質激素治療ITP患者的效果及安全性進行觀察。現報告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇同期我院收治的ITP患者29例，男17例、女12例，年齡28～62歲，均符合2012年中國專家共識制定的ITP標準[1]。其中初治21例，復治8例。入院時血小板計數(PLT)均<20×109/L，有皮膚黏膜出血、血尿等活動性出血表現。排除其他原因導致的PLT減少；嚴重心、腦血管疾病；有血栓病史；合并嚴重感染。將患者隨機分為觀察組15例和對照組14例，兩組性別、年齡、PLT具有可比性。

1.2治療方法對照組給予潑尼松1 mg/(kg·d)口服。觀察組在對照組基礎上，給予rhTPO(沈陽三生制藥股份有限公司)1.5萬U皮下注射，1次/d，連用14 d或PLT≥100×109/L時停藥。治療期間有活動性出血表現或PLT≤10×109/L者予單采血小板懸液輸注。

1.3觀察指標參照成人ITP療效標準進行短期療效評價[4]。顯效：治療后PLT>100×109/L，且無出血癥狀；良效：PLT≥50×109/L，或較原水平上升30×109/L，無或基本無出血癥狀；進步：PLT有所上升，出血癥狀減輕；無效：PLT無明顯變化，出血癥狀無改善或加重。以顯效+良效計算總有效率。治療開始后隔天抽取上肢靜脈血測PLT，記錄PLT升至50×109/L以上所需的天數。治療過程中密切觀察患者的生命體征、出血及血栓事件、藥物不良反應。

2　結果

2.1兩組療效比較治療第14天時，觀察組顯效4例、良效7例、進步2例、無效2例，總有效率73.3%；對照組分別為2、3、5、4例及35.7%。兩組總有效率比較，P<0.05。觀察組和對照組PLT升至50×109/L以上所需時間分別為(8.6±2.1)、(14.9±2.8)d，輸注單采血小板的次數分別為(0.6±0.5)、(2.1±0.9)次，兩組比較P均<0.05。

2.2不良反應觀察組出現頭暈及肌肉關節酸痛各1例，均癥狀輕微，自行好轉。無嚴重出血及血栓事件發生。

3　討論

ITP是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，其發病機制為體液和細胞免疫介導的血小板過度破壞，體液和細胞免疫介導的巨核細胞數量和質量異常，導致血小板生成不足[5]。研究證實介導血小板破壞的體液和細胞免疫，同時可損傷巨核細胞或抑制巨核細胞釋放血小板，導致ITP患者體內血小板生成素(TPO)水平相對不足[6]。因此，阻止血小板過度破壞和促血小板生成是ITP治療的主要方法。

新診斷的成人ITP一線治療藥物為腎上腺糖皮質激素及靜脈輸注丙種球蛋白。但長期應用糖皮質激素可能引起感染加重等嚴重并發癥，并引起骨質疏松、股骨頭壞死、高血壓、糖尿病等不良反應；靜脈輸注丙種球蛋白治療起效迅速，但用藥3～4周后PLT又會降至治療前水平。ITP的二線治療包括脾切除及藥物治療，其中藥物治療包括硫唑嘌呤、環孢素A、達那唑、抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)、TPO和TPO受體激動劑、長春堿類等。ITP患者由于自身的血小板數量較低，內源性TPO明顯不足，因此需要補充外源性TPO[9]。國外研究表明，TPO類似物羅米司亭及艾曲泊帕治療ITP患者療效較好，隨訪9～42個月，半數以上患者PLT上升1倍或恢復至正常[7]。國內多中心隨機對照臨床試驗顯示，應用rhTPO治療糖皮質激素無效的ITP患者，有效率為60%；rhTPO相關的不良反應發生率僅13.6%，包括輕度嗜睡、頭暈、過敏樣反應和乏力等，癥狀輕微，患者均可耐受[8]。rhTPO是一種特異性造血調控因子，與內源性TPO分子結構高度相似，能全程誘導巨核細胞從多能干細胞到未成熟巨核細胞、成熟巨核細胞的分化成熟過程，最終提高PLT[10]。新近研究提示，TPO可能具有改善調節性T淋巴細胞功能的作用，部分ITP患者在停用TPO后仍能保持PLT穩定[11]。國內文獻報道，國產TPO聯合糖皮質激素治療難治性ITP[12]或新診斷重癥ITP[13]均獲得較好的效果。rhTPO治療的不良反應發生率低且較輕微，包括過敏樣反應、乏力、注射部位疼痛、頭暈、頭痛、肝功能異常、血栓形成等，未報道嚴重不良事件[14]。

本研究結果顯示，應用rhTPO聯合糖皮質激素治療的總有效率為73.3%，高于單純應用糖皮質激素治療。觀察組PLT升至50×109/L以上所需時間較對照組縮短，輸注單采血小板的次數少于對照組；治療過程中僅出現輕微頭暈及肌肉關節酸痛，無嚴重藥物不良反應，患者耐受性好。表明rhTPO聯合糖皮質激素可迅速提高ITP患者外周血PLT，短期內控制出血癥狀，避免重要臟器出血，具有療效確切、安全性高的特點。

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南京醫科大學科技發展基金(2013NJMU163)。

程楓(E-mail: cdf_cf@sina.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.22.036

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1002-266X(2016)22-0092-02

2015-10-27)