鹽酸莫西沙星的合成工藝改進(jìn)

＊譚珍友 羅統(tǒng)有

（廣東眾生藥業(yè)股份有限公司 廣東 523325）

鹽酸莫西沙星的合成工藝改進(jìn)

＊譚珍友 羅統(tǒng)有

（廣東眾生藥業(yè)股份有限公司 廣東 523325）

目的合成鹽酸莫西沙星。方法以1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯為起始原料，經(jīng)硼螯合反應(yīng)、與(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)〔4.3.0〕壬烷縮合、酸化并加水結(jié)晶制備得鹽酸莫西沙星。結(jié)果合成的鹽酸莫西沙星總收率約為75%。結(jié)論：本合成工藝對(duì)硼螯合反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，不使用腐蝕和毒性的氯化鋅，能夠達(dá)到很好的螯合效果；螯合物與壬烷的縮合產(chǎn)物通過簡(jiǎn)便的后處理方式，即直接酸化繼而加水析晶，制備得鹽酸莫西沙星，總收率在75%左右。產(chǎn)品純度高，單個(gè)雜質(zhì)小于0.1%，總雜質(zhì)小于0.2%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

鹽酸莫西沙星；螯合；縮合；工藝優(yōu)化

鹽酸莫西沙星是德國(guó)拜耳公司研制的第四代氟喹諾酮類藥物，化學(xué)名為1-環(huán)丙基-6-氟-7-([S,S]-2,8-二氮雜雙環(huán)[4．3．0]壬-8-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代-3-喹啉甲酸鹽酸鹽。其化學(xué)結(jié)構(gòu)與其他氟喹諾酮類品種明顯不同處是在其分子結(jié)構(gòu)的8位碳原子上引入了甲氧基團(tuán)，這一結(jié)構(gòu)特征使它不但保持其他喹諾酮類藥物對(duì)革蘭氏陰性菌的抗菌活性，還增強(qiáng)了對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌以及非典型性病原菌如支原體、衣原體，以及軍團(tuán)菌屬和厭氧菌的抗菌活性，具有藥動(dòng)性好、廣譜、高效、低毒、呈低水平耐藥、無(wú)明顯光毒性等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于各類敏感菌所致的各種感染。鹽酸莫西沙星作用機(jī)理為DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，抗菌譜涵蓋全部呼吸道主要致病菌，體外抗菌活性明顯優(yōu)于第三代氟喹諾酮類的環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和阿奇霉素。此外，它的突出貢獻(xiàn)之一還是增強(qiáng)了對(duì)厭氧菌的抗菌活性。鹽酸莫西沙星于1999年9月首次在德國(guó)上市，同年12月在美國(guó)上市，我國(guó)上市的有其片劑、膠囊劑及注射液，具有很好的臨床醫(yī)學(xué)價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值和較強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。

本文對(duì)螯合法進(jìn)行了工藝改進(jìn)，以1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯(5)為起始原料，經(jīng)螯合、縮合、成鹽反應(yīng)制備1(Scheme1)，總收率76．51%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR，lR和元素分析表征。并對(duì)合成1的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1.實(shí)驗(yàn)部分

(1)儀器與試劑

WRS-3型熔點(diǎn)儀（溫度已校正）；Bruker Avanee 400 NIVIR型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TNS為內(nèi)標(biāo))；Bruker tensor 27 型傅里葉紅外光譜儀(KBr壓片)；DECAXP MALXICQ型質(zhì)譜儀；PE-2400型CHN元素分析儀。

1-環(huán)丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧代喹啉基-3-羧酸乙酯、(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4．3．0]壬烷，工業(yè)品，江蘇永達(dá)藥業(yè)有限公司；其余所有試劑均為分析純。

(2)合成

①4的合成

2L的三口瓶中，加入176．8g醋酸酐，加熱升溫。升溫至75℃時(shí)，分三批加入30g硼酸，并保持溫度在95～100℃。加完后體系升溫至140℃回流反應(yīng)2h。然后降溫至50～55℃。加入5100g，升溫至95℃，保溫?cái)嚢?h，TLC監(jiān)測(cè)至原料點(diǎn)消失。降至室溫后用冰鹽浴降溫至0～5℃，加入1000mL水，保持5～10℃攪拌6h。抽濾，濾餅50ml水洗，50℃干燥得130g，收率99．32%。

②1的合成

2L三口瓶中，加入4100g、500mL乙醇攪拌。再加入60ml三乙胺和340．4g，升溫至60～65℃反應(yīng)約4h，TLC監(jiān)測(cè)至原料點(diǎn)消失。停止加熱，冷卻至30℃。滴加60ml鹽酸調(diào)pH≈1．0，攪拌析出固體，保溫?cái)嚢?h。過濾，濾餅用50ml乙醇洗滌，抽干，置55℃鼓風(fēng)干燥箱干燥至恒重，得80g，收率77．30%。m．p．246．5℃～247．3℃。1H-NMRδ∶0．9(1H，s)，1．1(3H，m)，1．6(4H，m)，2．6(1H，s)，2．8(1H，s)，3．2(1H，d)，3．6～3．7(7H，m)，4．1(2H，m)，7．6(1H，d)，8．7(1H，s)，9．0(1H，s)，10．2(1H，s)，15．0(1H，s)；IR：3530、3465、2918、2852、1712、1522cm-1；Anal．calcd for C21H24FN3O4·HCl：C55．35，N：9．22，H：5．95；foud C55．30，N∶9．25，H∶5．93。

2.結(jié)果與討論

(1)4的合成

反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物的后處理類似1．2(1)，考察了不同溫度下加入不同溫度的純化水對(duì)產(chǎn)物質(zhì)量的影響，結(jié)果見表1。

表1 不同溫度反應(yīng)對(duì)4質(zhì)量的影響

由表1可知，4的合成中，反應(yīng)結(jié)束后，加入純化水析晶時(shí)，反應(yīng)液溫度越高，越容易水解，造成水解雜質(zhì)越大，純度越低；同一反應(yīng)液的溫度，純化水的溫度越高，越容易水解產(chǎn)生水解雜質(zhì)，純度越低；同一純化水的溫度，反應(yīng)液溫度越高，越容易水解產(chǎn)生水解雜質(zhì)，純度越低。

(2)1的合成

該步反應(yīng)分別對(duì)反應(yīng)時(shí)間和反應(yīng)溫度物對(duì)鹽酸莫西沙星收率（Y）及質(zhì)量的影響，結(jié)果分別見表2和表3。

①反應(yīng)時(shí)間

反應(yīng)時(shí)間分別考察了1h，2h，3h，4h，5h，其他條件同1．2．(2)，其結(jié)果見表2。

表2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)1收率（Y）及質(zhì)量的影響

由表2可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，4逐漸反應(yīng)，產(chǎn)品質(zhì)量和收率提高，約反應(yīng)4h達(dá)到較好的反應(yīng)狀態(tài)。反應(yīng)時(shí)間繼續(xù)延長(zhǎng)至5h，副產(chǎn)物開始增加，導(dǎo)致產(chǎn)品純度有所下降，故反應(yīng)時(shí)間選擇4h為宜。

(2)反應(yīng)溫度

反應(yīng)時(shí)間分別考察了55℃，60℃，65℃，78℃回流反應(yīng)，其他條件同1．2．(2)，TLC監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)，記錄時(shí)間并檢測(cè)HPLC，其結(jié)果見表3。

表3 .反應(yīng)溫度對(duì)1質(zhì)量的影響

反應(yīng)溫度升高，產(chǎn)品質(zhì)量提升主要是原料逐漸反應(yīng)完全，達(dá)到最佳反應(yīng)溫度60～65℃后，再繼續(xù)升溫則副反應(yīng)明顯增加。

3.結(jié)論

鹽酸莫西沙星的合成實(shí)質(zhì)上是母核C(7)位與支鏈(S,S)-2,8-二氮雜雙環(huán)[4．3．0]壬烷(3)發(fā)生親核取代反應(yīng)，雖然C(7)位處于4位羰基的對(duì)位，電子云密度相對(duì)較低，已發(fā)生親核取代反應(yīng)，但C(8)位甲氧基的強(qiáng)推電子效應(yīng)降低了C-F的離去活性，不易反應(yīng)親核取代反應(yīng)；除此之外，C(7)-F與C(6)-F 之間還存在競(jìng)爭(zhēng)取代，因此進(jìn)一步降低C(7)位電子云密度在本步反應(yīng)的作用至關(guān)重要。故先把起始原料5螯合成酯4，降低C(7)位電子云密度，增加了親核取代的選擇性，減少副產(chǎn)物的產(chǎn)生，提高鹽酸莫西沙星的純度。

本文通過研究國(guó)內(nèi)外有關(guān)莫西沙星的合成報(bào)道，對(duì)其合成路線進(jìn)行系統(tǒng)分析，選擇了高純度、高收率、低成本且適合工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線：螯合反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)溫度降低到0～5℃再加入純化水析晶攪拌的后處理方式，其產(chǎn)物最大單雜能控制在1．0%以下，縮合反應(yīng)最佳反應(yīng)條件為反應(yīng)時(shí)間4h、反應(yīng)溫度60～65℃，且取締了現(xiàn)有工藝濃縮有機(jī)溶劑的過程。采用此工藝制備的鹽酸莫西沙星生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

[1]宋麗曉．莫西沙星治療呼吸系統(tǒng)感染的安全性與有效性的病例對(duì)照分析[J]．中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2009,3(13):96-97．

[2]劉九雨,郭慧元．廣譜高效新喹諾酮類抗菌藥莫西沙星[J]．國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè),2002,23(6):274-278．

[3]王福東,李謙和,彭東明．莫西沙星合成方法[J]．藥學(xué)進(jìn)展, 2003,27(4):217-220．

[4]晁陽(yáng),包玉勝,葉海,閔濤．鹽酸莫西沙星的合成工藝改進(jìn)[J]．海峽藥學(xué),2013,25(10):16-18．

[5]翟紅,常瑜,相會(huì)明等．莫西沙星的合成[J]．化工生產(chǎn)與技術(shù), 2007,14(6):15-18．

[6]王慶娟,王秀娟,郭彥玲．鹽酸莫西沙星的合成研究[J]．齊魯藥事,2011,30(12):683-684．

[7] 傅雪琦,沈羽君．鹽酸莫西沙星的新制備方法:CN104230925A [P]．2014．

譚珍友（1983～），男，廣東眾生藥業(yè)股份有限公司，研究方向：藥物研發(fā)及生產(chǎn)轉(zhuǎn)化。

(責(zé)任編輯牛玉娟）

Process Improvement on Synthesis of Moxifloxacin hydrochloride

Tan Zhenyou, Luo Tongyou
（Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd., Guangdong, 523325）

Objective synthesize moxifloxacin hydrochloride. Method: take the 1-cyclopropyl-6, 7-difluoro-1, 4-dihydro-8 -methoxy- 4-oxo-3-ethyl quinoline carboxylate as the original materials and after the borate chelate reaction, condensation with the (S, S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0] nonane, acidification and crystallization by adding water, we can prepare the moxifloxacin hydrochloride. The results show that the total recovery of the synthetic moxifloxacin hydrochloride is about 75%. Conclusion shows that the synthetic process takes optimization of the borate chelate reaction, and without the use of corrosive and virulent zinc chloride, a good chelation effect can be achieved; For the condensed products produced by the chelate and nonane, through simple post-processing method, can directly have the acidification reaction and then have the crystallization reaction by adding water, finally get the preparation of moxifloxacin hydrochloride, which has the total recovery of about 75%. This product has a high purity besides, the impurity of each one is less than 0.1% and the total impurity is less than 0.2%, which is suitable for industrial production.

moxifloxacin hydrochloride；chelation；condensation；process improvement

TQ460

A