沙格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效的系統評價

李錦華　王　娜

(廣西醫科大學第四附屬醫院內分泌科，廣西　柳州　545005)

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沙格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效的系統評價

李錦華王娜1

(廣西醫科大學第四附屬醫院內分泌科，廣西柳州545005)

〔摘要〕目的系統評價沙格列汀聯合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床療效。方法計算機檢索Cochrance Library、CBM、PubMed、EMBASE及中文期刊數據庫，從各數據庫建庫至2015年12月8日開始檢索，同時輔以其他檢索。選擇符合標準的文獻，提取資料，對文獻內容進行評估，最后利用RevMan5.3軟件進行統計學分析。結果11個RCT符合文獻標準，患者總例數為2 173例。統計學果顯示：空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)差異具有統計學意義。結論沙格列汀聯合二甲雙胍用藥比二甲雙胍單獨用藥對2型糖尿病患者降糖具有優勢，但仍需要基礎研究和大樣本的隨機對照試驗。

〔關鍵詞〕沙格列汀；二甲雙胍；2型糖尿病

胰島素抵抗和胰島素分泌受損是2型糖尿病進行藥物選擇的兩個主要病理改變，同時要對患者個體化血糖特點、重要組織功能和年齡體重進行充分地考慮〔1〕。目前，在2 型糖尿病的治療過程中，多以小分子口服藥為主，例如磺脲類、格列奈類、雙胍類、噻唑烷二酮類和 α-糖苷酶抑制劑等藥物，但是隨著長時間的使用，其療效正在逐漸地降低〔2〕。在2型糖尿病患者的基礎用藥中，二甲雙胍在多國糖尿病指南中被推薦為一線用藥和聯合用藥，沙格列汀是高效二肽基肽酶(DPP)-4抑制劑，兩者聯合用藥可以在優勢和缺陷上進行互補，增加療效、降低不良反應的發生率。正常生理狀態下，DPP-4可快速降解內源性胰高血糖素樣肽(GLP)-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)，有效降低糖化血紅蛋白(HbA1c)和餐后血糖，使其失去活性。沙格列汀選擇性地抑制DPP-4，通過升高GLP-1和GIP水平調節血糖〔3〕，還能夠對胰島β細胞進行改善修復。

1資料與方法

1.1選擇文獻

1.1.1研究類型文獻結論在隨機對照實驗結果的基礎上得出，對是否采用分配隱藏或盲法沒有要求，文獻類別沒有限制。

1.1.2觀察對象臨床上明確診斷為2型糖尿病的患者，對年齡、性別及種族沒有特殊要求。

1.1.3干預措施采用沙格列汀聯合二甲雙胍治療的為試驗組，采用二甲雙胍單藥物治療的為對照組。根據隨機對照原則，對患者進行分組。

1.1.4結果測量指標空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、HbA1c等。

1.1.5排除標準重復性試驗和報道、動物實驗、綜述性、講座等非原始數據研究的文獻。

1.2檢索方式利用計算機對Cochrance Library、PubMed、EMBASE、CBM、CNKI及中文科技期刊全文數據庫進行檢索，檢索時間由建庫始至2015年12月8日。檢索詞的中文為“沙格列汀”AND“二甲雙胍”；英文為“Saxagliptini〔Mesh〕” AND “Metformin〔Mesh〕”。文章檢索過程根據Cochrance系統評價手冊5.0.2進行，根據各數據庫的具體情況，采用主題詞與自由詞相結合的方式。另外，補充其他方式檢索獲得的文獻。

1.3篩選文獻及提取資料

1.3.1篩選文獻文獻篩選過程由2名研究者獨立進行，降低誤排率，意見出現不一致時進行多次討論解決。篩查過程由2名研究者分別獨立進行交叉核對，對檢索結果進行核對，保證納入文獻數據的準確性。

1.3.2資料提取由2名研究員進行資料的提取，相互復核，按照納入排除標準，將文獻的信息記錄下來，例如作者姓名、文獻來源、研究對象一般情況、結局測量指標等資料。

1.4文獻質量評價根據方法學質量評價的六項質量標準指標進行評價。

1.5統計學方法采用ReMan5.3軟件進行系統評價分析，根據統計學結果及異質性采用隨機效應模式或固定效應模式；若臨床異質性特別高時，放棄對其進行合并和分析。

2結果

2.1納入文獻內容納入文獻流程見圖1。最后納入11個研究，共2 173例患者。

2.2納入研究的基本特征見表1。

圖1　文獻檢索圖

研究者樣本含量(n)治療組人數(n)對照組人數(n)結局指標宋燕慶〔4〕602436FPG、2hPG、HbA1c、BMI李娟娟等〔5〕663333FPG、2hPG、HbA1c、TG褟德醫〔6〕804040FPG、2hPG、HbA1c何莉穎等〔8〕864343FPG、2hPG、HbA1c、BMI董麗〔9〕804040FPG、2hPG、HbA1c、HDL辛爽清等〔10〕402020FPG、2hPG、HbA1c、LDL陸靜爾等〔11〕603030FPG、2hPG、HbA1cDeFronzo等〔12〕370191179FPG、2hPG、HbA1c、BMIJadzinsky〔13〕651323328FPG、2hPG、HbA1cYang等〔14〕570283287FPG、2hPG、HbA1c、BMI

2.3納入研究的方法學質量評價根據質量評價的六條標準：隨機分配原則(1)、分配隱藏(2)、參與人員的盲法(3)、結果的盲法(4)、數據的完整性(5)、報告的選擇性(6)，納入的研究的方法學質量評價結果，見圖2。

圖2　質量方法學評價圖

2.4納入研究結果

2.4.1FBG8個研究〔4~11〕顯示了服用降糖藥后FPG的變化水平，統計學異質性存在，利用固定效應模型分析的結果為沙格列汀聯合二甲雙胍用藥比二甲雙胍單獨用藥具有優勢，差異統計學差異(P=0.02，MD=2.50，95%CI0.40~4.59)，見圖4。

2.4.22 h PG8個研究〔4~11〕顯示了服用降糖藥后2 h PG的變化水平，統計學異質性存在，利用固定效應模型分析的結果為沙格列汀聯合二甲雙胍用藥比二甲雙胍單獨用藥具有優勢，差異顯著(P<0.000 01，MD=-1.47，95%CI-12.83~11.10)。

2.4.3HbA1c11個研究〔4~14〕顯示了服用降糖藥后HbA1c的變化水平，統計學異質性存在，利用固定效應模型分析的結果為沙格列汀聯合二甲雙胍用藥比二甲雙胍單獨用藥具有優勢，差異顯著(P<0.000 01，MD=-0.32，95%CI-0.35~0.29)。

3討論

2型糖尿病的一級預防的目標是預防2型糖尿病的發生，通過飲食進行治療，需要注意食物的熱量，控制體重，進食纖維含量高的食物，降低飽和脂肪酸的食用，合理搭配食物營養比例；預防2型糖尿病患者并發癥的發生是二級預防的目標，2型糖尿病嚴重者會出現嚴重的視力下降、身體浮腫、高滲昏迷、急性酮癥酸中毒、電解質紊亂和酸堿平衡失調等情況，需要引起一定的重視。有研究明確表示，2型糖尿病患者已發現胰島素基因、葡萄糖激酶基因、線粒體基因的突變已經發生；提高生存質量、減緩并發癥的進展是糖尿病患者三級預防的目標〔15〕。2型糖尿病患者的治療過程中，除了時刻注意降糖的效果之外，還要關注血壓和血脂控制情況，應在每次就診時進行測量。服完藥后，定期對藥物療效和副作用進行評估。

臨床上使用降糖藥物時，需綜合考慮多種因素，如各種不良反應、療效的好壞、副作用對機體的風險，心血管影響等。二甲雙胍為雙胍類口服降血糖藥，具有多種作用機制，能使HbA1c和體重進行性降低，延緩葡萄糖由胃腸道的攝取，加速糖的無氧酵解，抑制肝、腎過度的糖原異生，但二甲雙胍單藥治療常不足以使患者血糖達標，沙格列汀和二甲雙胍彼此之間進行藥物代謝時，互不干擾，充分利用彼此的優勢，協同互補，有效性高〔16〕。

近年國內外開展了許多關于沙格列汀的研究，使人們加深了對于沙格列汀的認識。臨床數據顯示，沙格列汀無論單藥還是與其他降糖藥物聯合使用均可顯著降低2型糖尿病患者的血糖，且不增加低血糖和心血管方面的風險。沙格列汀在特殊人群的診療中具有重要作用，2013年國際糖尿病聯盟老年2型糖尿病管理全球指南和我國老年糖尿病診療措施專家一致推薦包括沙格列汀在內的DPP-4抑制劑為老年2型糖尿病降糖治療的一線用藥。同時，一項包括中國在內的亞洲2型糖尿病患者的臨床研究顯示，在使用二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者中，沙格列汀聯合二甲雙胍治療后，療效優于二甲雙胍單藥治療，HbA1c自基線平均變化為0.78%(P<0.000 1)〔17〕。沙格列汀與二甲雙胍聯合使用具有更好的降糖療效，可顯著提高血糖達標率。國內外諸多指南均推薦這兩類藥物的聯合應用〔18〕。目前，不少制藥公司都在研發或已推出DPP-4抑制劑與二甲雙胍的固定劑量復方制劑。在已經上市的此類固定劑量復方制劑中，沙格列汀與二甲雙胍緩釋劑復方制劑KombiglyzeXR是首個被美國食品藥品管理局(FDA)批準的含有DPP-4抑制劑和二甲雙胍緩釋劑兩種成分的復方制劑〔19〕。

總之，沙格列汀可有效控制血糖，與二甲雙聯合治療可更早、更有效地控制血糖，提高患者血糖達標率，同時安全性和耐受性良好。沙格列汀對2型糖尿病患者治療效果，不管年齡、性別、種族、體質指數、地理分布，均具有穩定性效果，適用于大多數2型糖尿病患者，很好地指導臨床醫生對降糖藥物的合理實用，具有良好的發展前景和巨大的實用價值空間。

4參考文獻

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〔2015-11-12修回〕

(編輯李相軍)

〔中圖分類號〕R587

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)05-1102-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.037

通訊作者：王娜(1978-)，女，碩士，主任醫師，主要從事內分泌及代謝病研究。

1北京中日友好醫院內分泌科

第一作者：李錦華(1977-)，男，主治醫師，主要從事內分泌及代謝病研究。