二肽基肽酶Ⅳ酶抑制劑對早期糖尿病腎病患者血糖及胱抑素C水平的影響

王海靜　周玉萍　楊連偉

(威海市立醫院，山東　威海　264200)

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二肽基肽酶Ⅳ酶抑制劑對早期糖尿病腎病患者血糖及胱抑素C水平的影響

王海靜周玉萍楊連偉

(威海市立醫院，山東威海264200)

〔摘要〕目的探討二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ抑制劑(沙格列汀)對早期糖尿病腎病(DN)患者血糖及胱抑素C(Cys-C)的影響。方法將62例早期DN患者(HbA1c>7.5%)根據是否應用沙格列汀分為常規治療組和沙格列汀組，觀察治療12 w前后HbA1c、Cys-C水平，同時觀察空腹血糖(FPG)及餐后2 h血糖(2 h PG)、癥狀性低血糖發作頻次、體重指數(BMI)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、尿微量白蛋白(MA)及尿肌酐清除率(ACR)等指標變化。結果兩組患者治療前性別、年齡、BMI、HbA1c、血脂、MA、ACR無統計學差異(P>0.05)。治療后沙格列汀組HbA1c、Cys-C、2 h PG水平較常規治療組及本組治療前降低(P<0.05)，沙格列汀組FPG、TC、TG、LDL-C、MA及 ACR與常規治療組及本組治療前無統計學差異(P>0.05)。結論加用DPP-Ⅳ酶抑制劑治療可能有利于早期DN患者血糖控制，且不增加低血糖發生風險，可降低Cys-C水平，對血脂、腎臟相關指標無不良影響。

〔關鍵詞〕二肽基肽酶-Ⅳ酶抑制劑；2型糖尿?。惶悄虿∧I??；血糖；胱抑素C

糖尿病腎病(DN)是糖尿病主要微血管并發癥之一，其發病率為20%~40%〔1〕，而DN也是慢性腎衰竭的重要病因之一。糖尿病發展到DN階段，血糖波動大，低血糖發生率增加是其特點之一，血糖平穩控制在DN階段是臨床工作較為困難的問題。Suzuki等〔2〕研究發現，在DN第2期患者中胱抑素(Cys)-C明顯增高，提示血清Cys-C在早期診斷DN的敏感性及特異性均較高，并由此推斷血清Cys-C可以有效檢測出早期DN。同時Cys-C被認為是評估腎小球濾過率(GFR)較理想的內源性標志物，其作用可能優于血肌酐(Scr)〔3,4〕。二肽基肽酶(DPP)-Ⅳ抑制劑作為目前備受關注的一種口服降糖藥，其降糖以外的靶器官保護作用，是目前臨床關注的重點之一。本文選擇早期2型DN患者，觀察加用DPP-Ⅳ抑制劑對患者血糖及Cys-C水平的影響。

1對象與方法

1.1研究對象收集2012年1月到2013年12月威海市立醫院住院治療的2型DN患者108例，均符合2010年WHO糖尿病診斷標準，病程5~20年，男67例，女41例，平均年齡(50.21±9.68)歲。隨機分為常規治療組和沙格列汀組，常規治療組54例，男23例，女31例，平均年齡(51.64±7.24)歲，體重指數(BMI)(26.2±2.7)kg/m2，腰臀比(WHR)為0.96±0.12。沙格列汀組54例，男27例，女27例，平均年齡(51.80±6.32)歲，BMI為(25.8±3.1)kg/m2，WHR為0.93±0.22。兩組間性別、年齡、BMI、WHR無統計學差異(P>0.05)。

1.2方法

1.2.1一般情況記錄研究對象的一般情況，如姓名、性別、年齡、身高、體重、BMI、腰圍、臀圍、WHR。

1.2.2治療方法常規治療組均保留原降糖方案，沙格列汀組在原治療方案基礎上加用沙格列汀5 mg，1次/d口服(非僅采取飲食和運動或單獨口服二甲雙胍者均簽署知情同意書)，并根據血糖情況調整各組降糖藥物劑量，治療時間均為12 w。分別測定治療前后血Cys-C、尿肌酐清降率(ACR)、微量白蛋白(MA)、糖化血紅蛋白、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血脂TC、TG、LDL-C水平。空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)。

1.2.3檢測指標及方法采集末梢血檢測血糖，由丹麥羅氏血糖儀測得；空腹采集靜脈血2 ml檢測HbA1c和生化指標，HbA1c采用離子交換層析高壓液相分離法，由Bio-Rad D10型分析儀分析獲得，生化指標由日產7600全自動生化分析儀標準化檢測完成。留取晨尿，尿白蛋白濃度由西門子BN-Pro特定蛋白儀檢測完成，采用免疫散射比濁法，試劑及校準品為配套試劑。尿肌酐(Cr)測定由HITACH17600-020ISE全自動生化分析儀進行，采用酶法測定，試劑及校準品由上海申能-德賽診斷技術有限公司提供。

1.3統計學方法采用SPSS13.0 軟件進行t及χ2檢驗。

2結果

2.1治療前后兩組患者血糖、血脂水平比較治療后沙格列汀組HbA1c、2 h PG水平較本組治療前及常規治療組治療后均明顯改善(P<0.05)，而FPG、TG、TC、LDL-C較本組治療前及常規治療組治療后無明顯改善(P>0.05)，見表1。

2.2兩組Cys-C、MA及ACR水平比較治療后沙格列汀組Cys-C水平較本組治療前及常規治療組治療后明顯改善(P<0.05)，而MA及ACR無明顯改變(P>0.05)，見表2。

表1　兩組治療前后血糖、血脂水平比較±s,n=54)

與本組治療前比較：1)P<0.05；與常規治療組治療后比較：2)P<0.05，下表同

表2　兩組治療前后Cys-C、MA及ACR比較

3討論

胰高血糖素樣肽(GLP)-1主要在腸道食物吸收過程中由腸黏膜內分泌細胞(L型細胞)釋放，其通過與胰腺組織中胰高GLP-1受體(GLP-1R)結合，刺激β細胞釋放胰島素，并抑制α細胞分泌胰高血糖素，從而降低血糖水平，其降糖作用已被證實。DPP-Ⅳ抑制劑，通過減少GLP-1在體內的降解，從而降低血糖水平。另外，控制血糖的最終目的是減少靶器官(心腦腎等)損害，延緩慢性并發癥進展，最大限度改善生活質量，改善遠期預后，因此對該類降糖藥物的研究不僅局限于降糖作用方面，其降糖機制、獨立降糖作用以外的靶器官保護作用及機制是目前探索的重要方向。

在DN的發生過程中，高血糖通過激活多元醇及蛋白激酶C通路、引起非酶糖基化致使晚期糖基化終末產物的形成增加而促進微血管并發癥的發生，最終導致DN，同時還引起腎臟血流動力學改變、脂代謝紊亂、氧化應激加強、炎癥細胞因子釋放增加等，在遺傳因素的參與下，促進DN的發生發展〔5~10〕。另外DN階段，由于胰島素在腎臟的分解代謝減慢，患者血糖往往表現為餐后血糖升高較FPG升高為著，且易發生低血糖。有研究〔11,12〕提示DN患者的平均血糖水平較單純糖尿病水平高，且處于長期波動性高血糖狀態，并比較了2型糖尿病患者血糖波動與持續性慢性高血糖造成的氧化應激，結果發現餐后血糖波動比慢性持續性高血糖對啟動氧化應激、激活炎癥因子釋放有更大的作用。本研究提示沙格列汀對于控制餐后血糖作用更明顯，且對HbA1c的貢獻主要通過減少餐后血糖波動來實現。同時整個觀察期間，加用沙格列汀后觀察癥狀性低血糖發作次數無明顯增加，但沙格列汀組原降糖治療用藥藥量或胰島素用量有所減少，以上觀察所得與臨床多數研究結果相似。

編碼人的Cys-C基因片段位于20號染色體短臂13區2帶，是一種管家基因，能在所有的有核細胞內持續轉錄與表達，無組織特異性，因此，Cys-C廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中，其以恒定的速率由有核細胞產生，自由通過腎小球濾過后，由近曲腎小管上皮細胞分解代謝，曾認為Cys-C不受其他外來因素的影響，是一種反映腎小球濾過率變化的理想同源性標志物。但近年來的研究表明，增齡、男性、吸煙、肥胖、高血壓、應用糖皮質激素均可能引起Cys-C升高有關〔13,14〕。因此，臨床觀察中需排除上述因素影響。Cys-C血中濃度主要由腎小球濾過決定，有研究提出，其能在肌酐升高之前較早反映腎小球濾過率的變化〔15〕。Cys-C臨床用于評估eGFR及腎損害程度，是否優于傳統的能過血肌酐(Scr)，目前已有研究得到的結果不一〔16,17〕，本研究推斷沙格列汀可能對Cys-C的降低有促進作用，且Cys-C可能早于尿ACR、MA等反映腎功能的變化，以上還有待于通過延長研究的觀察期進一步驗證。

總之，DN作為2型糖尿病的主要并發癥之一，將是未來醫療資源的主要投入方向之一，探索能更早期、更有效的控制血糖、延緩腎功能進展的藥物或方法，是臨床研究的重點之一，DPP-Ⅳ抑制劑作為近年來新型的一種口服降糖藥，其降糖效果已得到肯定，對糖尿病慢性并發癥(如心腦血管病變、下肢動脈病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病周圍神經病變等)及遠期預后的改善作用還有待更多的臨床觀察來證實。

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〔2014-03-09修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢園)

〔中圖分類號〕R587

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)05-1109-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.040

第一作者：王海靜(1979-)，女，碩士，主治醫師，主要從事糖尿病及其并發癥發病機制研究。