樹突細胞-細胞因子誘導殺傷細胞聯合順鉑化療方案治療老年晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效

許文景　黃冬云　陳　平　徐興祥

(中南大學湘雅二醫院呼吸內科,湖南　長沙　410011)

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樹突細胞-細胞因子誘導殺傷細胞聯合順鉑化療方案治療老年晚期非小細胞肺癌患者的臨床療效

許文景1黃冬云2陳平徐興祥1

(中南大學湘雅二醫院呼吸內科,湖南長沙410011)

〔摘要〕目的探討自體樹突細胞-細胞因子誘導殺傷細胞(DC-CIK細胞)聯合順鉑化療方案治療老年晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的臨床療效。方法回顧性對比分析60例接受DC-CIK聯合順鉑化療的老年晚期NSCLC患者(DC-CIK組)與60例接受單純化療的老年晚期NSCLC患者(對照組)治療后的臨床療效、生活質量、毒副作用和免疫功能。結果(1)臨床療效上，DC-CIK組疾病控制率(DCR)和治療有效率(RR)均顯著高于對照組(均P<0.05)；DC-CIK組患者1、2、3年總生存率和疾病進展時間(TTP)中位數均分別高于對照組(均P<0.05)；(2)生活質量上，DC-CIK組生活質量總穩定率顯著高于對照組(P<0.05)；(3)毒副反應上，兩組患者治療后發生的毒副反應主要表現為惡心、嘔吐、血小板減少、白細胞減少，DC-CIK組總毒副反應發生率略低于對照組，但無統計學意義(P>0.05)；(4)免疫功能上，DC-CIK組的CD4+/CD8+比值以及CD4+、自然殺傷(NK)細胞百分比均高于對照組(均P<0.05)，而CD8+細胞百分比差異無統計學意義(P>0.05)。結論DC-CIK 聯合化療治療老年晚期NSCLC安全有效，能夠延長生存期，并改善患者的生活質量。

〔關鍵詞〕DC-CIK；化療；非小細胞肺癌

非小細胞肺癌(NSCLC)的主要治療手段為化療〔1〕，但在臨床上副反應逐漸顯現，老年患者表現尤為明顯，細胞免疫療法與化療相組合在老年腫瘤患者身上可顯著降低惡性腫瘤的轉移率和復發率〔2〕，其中自體樹突細胞-細胞因子誘導殺傷細胞(DC-CIK細胞)聯合化療治療肺癌研究最為深入〔3，4〕。本研究通過對比分析DC-CIK聯合順鉑化療治療和單純化療治療在老年晚期NSCLC患者中的療效，客觀評價DC-CIK 細胞免疫治療在實體瘤治療中的安全性和有效性。

1資料與方法

1.1臨床資料隨機選取2013年2月至2015年3月于蘇北人民醫院呼吸科、腫瘤科及老年醫學科住院治療的老年晚期NSCLC 120例，年齡62～78〔平均(65.63±1.98)〕歲，男72例，女48例。納入標準：①年齡60歲以上；②經細胞學或組織學確診為NSCLC；③外周血血小板計數(PLT)≥100×109/L，白細胞計數(WBC)≥4.0×109/L；④初診患者未接受手術治療、放射治療或化療。排除標準：①存在慢性或急性感染性疾病、自身免疫系統疾病或中樞神經系統轉移性疾病者；②不依從者或拒絕參與研究者。

將患者中接受DC-CIK聯合順鉑化療的60例設為DC-CIK組，平均年齡(63.86±1.45)歲，男37例，女23例；其中鱗狀細胞癌12例，腺癌48例；Ⅳ期患者28 例，Ⅲ B期32 例。其余接受單純化療的 60 例患者設為對照組，平均年齡(65.24±1.65)歲，男35例，女25例；其中鱗狀細胞癌14例，腺癌46例；Ⅳ期患者29 例，Ⅲ B期31 例。兩組性別、年齡、病理類型均無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性。本臨床試驗的程序由醫學倫理委員會審查批準，所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2治療方法所有患者均采用多西他賽-順鉑(DP)方案化療：第1天靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，第1～3天靜脈滴注順鉑25 mg/m2；28 d重復一次，3個周期為1個療程。

DC-CIK組：患者在接受DP化療方案的前2天用血細胞成分分離機單采外周血單個核細胞，培養DC-CIK細胞。第3天起行DP方案化療，細胞培養13 d后，分兩次回輸給患者。28 d重復1次，3個周期為1個療程。

1.3觀察指標

1.3.1療效評價療程結束后根據美國臨床腫瘤學會(ASCO)會議上提出的實體瘤療效評價標準評價療效〔5〕，統計疾病進展(PD)、疾病穩定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR)的病例數，計算疾病控制率〔DCR=(SD+PR+CR)/總例數×100%〕和有效率〔RR=(PR+CR)/總例數×100%〕。總生存率=(活過本年人數/本年年初人口數)×(活過前1年人數/前1年年初人口數)。

1.3.2隨訪資料對所有患者進行隨訪，記錄生存情況以及藥物毒副反應如惡心、嘔吐、PLT減少、WBC減少等的發生情況，對緩解和穩定的患者記錄從治療開始到證實病變進展的時間，即疾病進展時間(TTP)。

1.3.3生活質量及免疫學檢測分別于患者治療前后進行Karnofsky生活質量評分，治療前后評分值上升10分以上即為提高，下降10分以上即為下降，上升與下降幅度均在10分之內即為穩定。總穩定率=(提高+穩定)/總例數×100%。于治療前后采集清晨空腹血，采用流式細胞儀和熒光標記染色檢測血清中CD8+、CD4+、自然殺傷(NK)細胞比值和百分比。

1.4統計學方法使用 SPSS19.0軟件進行Kaplan-Meier、Log-rank 檢驗，χ2分析、非參數檢驗和t檢驗。

2結果

2.1兩組治療療效比較DC-CIK組DCR(80.00%)和RR(56.67%)均顯著高于對照組(63.33%，38.33%)(χ2=4.104、4.043，P=0.043、0.044)，其中CR 7例(11.67%) vs 8例(13.33%)，PR 27例(45.00%) vs 15例(25.00%)，SD 14例(23.33%) vs 15例(25.00%)，PD 12例(20.00%) vs 22例(36.67%)。DC-CIK組患者1、2、3年總生存率分別為65.3% 和33.0% 和 24.3%，對照組分別為58.7%、22.3%和12.7%。兩組間總生存率差異存在統計學意義(χ2=8.750、8.350、8.810，P=0.003、0.004、0.002)。DC-CIK組和對照組的TTP中位數分別為7.5個月(95%CI，5.35～6.85)和6.3 個月(95%CI，5.25～9.14)，DC-CIK組TTP中位數顯著長于對照組(u=3.702，P=0.000)。

2.2生活質量評價DC-CIK組生活質量提高20例(33.33%)，下降12例(20.00%)，穩定28例(46.67%)，總穩定率為80.00%；對照組生活質量提高、下降和穩定者分別為15例(25.00%)、22例(36.67%)、23例(38.33%)，總穩定率為63.33%。DC-CIK組生活質量總穩定率顯著高于對照組(χ2=4.104，P=0.043)。

2.3兩組毒副反應發生率的比較DC-CIK組惡心、嘔吐、PLT減少、WBC減少分別為1例(1.67%)、2例(3.33%)、1例(1.67%)、3例(5.00%)，總毒副反應發生率為11.67%；對照組嘔吐、PLT減少、WBC減少分別為3例(5.00%)、2例(3.33%)、3例(5.00%)，總毒副反應發生率為13.33%，兩組間總毒副反應發生率無統計學差異(χ2=0.076，P=0.783)。DC-CIK組在細胞回輸治療后，未出現水鈉潴留、過敏、皮疹等不可耐受的毒副反應。僅有3例患者出現了低熱(體溫<38.5℃)，未特殊處理可自行降至正常。

2.4免疫學指標檢測結果治療前兩組患者外周血中CD4+/CD8+細胞比值及CD8+、CD4+、NK 細胞百分比的差異無統計學意義(t=0.826、-0.892、-0.044、-1.451，P=0.411、0.374、0.965、0.150)，治療后DC-CIK組外周血中CD8+細胞百分比低于對照組(t=-0.304，P=0.762)，而CD4+/CD8+比值以及CD4+、NK細胞百分比高于對照組(t=3.140，3.725、2.243，P=0.002、0.000、0.027)。見表1。

表1　兩組患者治療前后外周血淋巴細胞表型比較±s,n=50)

與對照組比較：1)P<0.05

3討論

據不完全統計，NSCLC在老年肺癌中占85%以上，且臨床分期以ⅢB或Ⅳ期最為常見。因此，針對老年NSCLC患者，選擇治療方案時首先需考慮到老年人的特殊生理情況，老年人的功能狀況、營養狀況、身體功能、伴隨疾病、認知能力等方面均較弱。基于此特點，老年患者的治療重心不應該一味放在縮小瘤體和降低腫瘤指標上，而是應放在如何延長生存期、降低疾病相關并發癥和改善生活質量上。因此，老年患者一般不提倡進行放射治療或其他有傷害性的治療，化療應作為主要的治療手段和方法。但是近年來化療過程中發現存在療效有限、副反應多等多種弊端，這導致化療在老年肺癌患者身上有著諸多限制。隨著免疫技術和細胞水平的不斷發現和進展，免疫療法在癌癥的治療中發揮著重要的作用。DC-CIK細胞為近年來發現的免疫治療細胞系統，其中DC有典型毛刺樣、樹突樣突起，具有抗原呈遞作用，可捕獲或呈遞癌胚抗原等腫瘤相關抗原，調節細胞和體液細胞免疫反應；CIK細胞為殺傷性T淋巴細胞，具有清除腫瘤細胞的能力，研究發現CIK細胞可特異性溶解腫瘤細胞以及其分泌的細胞因子，如γ-干擾素(INF-γ)、腫瘤壞死因子(TNF)-α等。DC和CIK兩種細胞聯合作用可協同作用消滅腫瘤細胞，其中DC識別抗原、激活獲得性免疫應答，呈遞給CIK細胞，CIK細胞可通過分泌細胞因子和細胞毒作用殺傷腫瘤細胞而達到消滅腫瘤細胞的作用〔6~8〕。兩者聯合可提高腫瘤治療的靶向性，增強殺傷腫瘤細胞的能力。本研究提示DC-CIK 聯合化療治療NSCLC患者效果顯著。并與楊莉莉等〔9〕的研究相一致，證實DC-CIK 聯合順鉑化療能夠延長晚期 NSCLC患者的生存期，提高患者的生存率。在安全性方面，兩種方法治療在副反應的發生上無異。此外，DC-CIK 聯合順鉑化療可以改善NSCLC患者的免疫功能狀態，將有利于病情的好轉〔10〕。

4參考文獻

1雷琳，黃亞平，張凌云，等.奈達鉑聯合吉西他濱治療中晚期非小細胞肺癌的臨床觀察〔J〕.實用癌癥雜志，2013；28(2)：166-7，192.

2羅社文，高錦，毛積分，等.樹突狀細胞瘤苗聯合細胞因子誘導的殺傷細胞治療非小細胞肺癌的療效觀察〔J〕.武警醫學，2011；22(10)：879-82.

3于海豐，黃旭，甄春英，等.GRP78的表達與非小細胞肺癌生物學特性及預后的關系〔J〕.現代生物醫學進展，2012；12(22)：4259-63.

4梁雪峰，劉兆喆，郭放，等.奧沙利鉑聯合卡培他濱化療聯合細胞因子誘導的殺傷細胞治療胃癌的臨床觀察〔J〕.中國腫瘤臨床與康復，2013；20(1)：20-3.

5應敏剛，鄭秋紅，陳奕貴，等.CIK與DC細胞聯合治療145例晚期惡性實體瘤〔J〕.福建醫科大學學報，2007；41(3)：218-21.

6彭大為，李建旺，元建華，等.自體DC-CIK細胞聯合培美曲塞治療老年非小細胞肺癌的療效與安全性〔J〕.中國免疫學雜志，2012；28(7)：648-56.

7張俊萍，毛光華，史天良，等.DC-CIK聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效〔J〕.中國腫瘤生物治療雜志，2011；18(4)：424-9.

8盛春華，鮑鋒，徐爽，等，化療聯合DC-CIK細胞治療非小細胞肺癌臨床研究〔J〕.實用腫瘤雜志，2011；26(5)：503-6.

9楊莉莉，曹水，李慧，等.DC + CIK 聯合化療治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效評價〔J〕.中國腫瘤臨床，2009；36(17)：969-71，979.

10劉鵬輝，廖國清，李亮亮，等.DC-CIK細胞對非小細胞肺癌術后患者的生存率及免疫功能的影響〔J〕.中國醫刊，2012；47(11)：32-5.

〔2015-11-27修回〕

(編輯袁左鳴/滕欣航)

〔中圖分類號〕R73

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)05-1126-02；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.05.048

通訊作者：黃冬云(1980-)，女，碩士，主治醫師，主要從事肺癌診斷及治療方面的研究。

1蘇北人民醫院呼吸內科2蘇北人民醫院老年科

第一作者：許文景(1976-)，男，碩士，主治醫師，主要從事肺癌與惡性胸腔積液方面的研究。