煙霧病血氧水平依賴性功能磁共振成像研究進展

王一托，李功杰，楊征

煙霧病血氧水平依賴性功能磁共振成像研究進展

王一托1，2，李功杰2，楊征1*

煙霧病患者腦內低灌注水平隨著病程的不同而變化各異，臨床醫生常常需要根據患者的大腦灌注情況來制定相應的治療策略。在臨床工作中，評估大腦灌注狀態的常用方法為CT灌注成像和磁共振灌注成像，但是這兩種方法均存在誘發對比劑過敏的風險。近年來，隨著以血氧水平依賴測量為原理的功能磁共振成像技術(blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)的飛速發展，無創性研究煙霧病患者大腦灌注狀態及神經重塑成為可能。本文通過綜述BOLD-fMRI技術在煙霧病腦血管反應性方面的研究現狀以及在無創性評估煙霧病血流延遲信息和神經重塑等方面的最新進展，為臨床醫生判斷最佳手術時機以及評估臨床預后提供一個嶄新的視角。

煙霧病；血氧水平依賴；磁共振成像，功能；腦血管反應性

煙霧病(moyamoya disease，MMD)是一組以雙側頸內動脈末端及其分支血管進行性狹窄或閉塞，且在顱底伴有異常新生血管網形成為特征的血管性疾病[1]。煙霧病的首發癥狀分為腦缺血及腦出血兩種類型，前者臨床表現以短暫性腦缺血發作為主，病變后期可能發生缺血性卒中；后者常表現為單純腦實質出血、腦室內出血、腦實質出血破入腦室和蛛網膜下腔出血等[2]。目前對于煙霧病的主要治療手段仍為外科血管重建術，有證據表明[3]，若患者的臨床表現是由血流動力學異常引起的，此時進行血管重建術則更加合理。所以，煙霧病的治療目的應該著重于改善大腦的灌注狀態，了解煙霧病患者腦內血流灌注情況可以在一定程度上影響著臨床決策[4]。

以血氧水平依賴測量為原理的功能磁共振成像技術(blood oxygen level dependent-functionalmagnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)是20世紀90年代在fMRI基礎上發展起來的一種新的腦功能成像技術。由于其具有無創性的優勢，目前被廣泛應用于認知神經科學、康復醫學、神經內、外科學等領域。Ogawa等[5]首先提出BOLD信號可以提供正常生理狀態下大腦實時的血氧分布情況，其原理是神經元活動引起的局部耗氧量和局部腦血流量反應性增加程度不匹配所導致的局部磁場性質的變化。神經元活動時，局部腦血流量的增加會使因代謝而生成的具有順磁性效應的脫氧血紅蛋白濃度相對減少，表現出相關腦區信號的增強。因此，利用BOLD-fMRI技術可以間接觀察神經元的激活以及大腦功能區的連接情況，是活體研究人腦科學的有效手段。

1 煙霧病腦血管反應性研究

腦血管反應性(cerebrovascular reactivity，CVR)是指在給定一個血管舒張刺激時腦血流量(cerebral blood fow，CBF)的增加程度，反映了大腦微循環血管阻力下降時腦內脈管系統反應性增加腦血流量的能力[6]。目前，CVR的測量主要是通過給予腦血管一定的舒張刺激，測量CBF較靜息狀態時的增加量，即CVR=(激發后CBF-靜息CBF)/靜息CBF[7]。通過測量CVR可以評價腦內血流動力學情況，進而評估狹窄-閉塞性腦血管疾病腦內脈管系統的自身調節能力。

煙霧病的基本病理改變主要為顱內狹窄段動脈的內膜呈纖維細胞性增厚、內彈力膜增生分層、中膜平滑肌層變薄[8]，代償形成的煙霧狀血管也有內膜輕度增生，內彈力板輕度屈曲，部分內彈力板外側平滑肌細胞缺失等類似的病理改變[9]。這些病理改變使得病變血管對血管舒張刺激因子(如收縮壓、動脈氧分壓(PaO2)、動脈二氧化碳分壓(PaCO2)、周圍神經元活動等)的反應性下降。隨著病情的進展，當這些病變血管擴張能力達到極限時，血管阻力的下降并不明顯，流入這些血管的血液就會減少，CVR就會下降[4]。目前，絕大多數BOLD-fMRI研究均是通過改變煙霧病患者PaCO2來實現對其CVR的檢測[10-14]。常用的刺激手段為屏氣動作和利用面罩改變呼氣末二氧化碳(end-tidal carbon dioxide，Et CO2)濃度，這兩種方法均可以在不改變局部腦組織氧代謝率的基礎上改變PaCO2，進而引起CBF發生改變。已有研究證實[15]PaCO2直接受呼氣末CO2濃度的影響，并且吸入CO2引起的BOLD信號改變主要依賴于CBF的變化。所以，在狹窄-閉塞性腦血管疾病患者中，可以通過改變體內碳酸含量來檢測患者血管舒張能力產生變化的腦區[16-18]。

利用BOLD-fMRI技術測量煙霧病患者CVR的診斷準確性較高，與動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)結果相比，受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)下面積達到0.90[10]。定量分析煙霧病患者CVR時[11]，在患側大腦中動脈及大腦前動脈供血區，CVR與鈴木分期[19]存在一定的負相關性(Pearson相關系數分別為-0.7560和-0.6140)，但是在統計學上并不顯著。比較合理的解釋是：鈴木分期只能局限于反映上游病變血管的形態學改變，并不能反映下游組織的灌注情況。通過觀察煙霧病患者軟腦膜側枝血管生成情況，發現有側枝血管生成的大腦半球在其病變血管供給的腦區具有更低的CVR。這可以用“盜血現象”解釋：腦血管接受舒張刺激后，軟腦膜側枝血管的擴張及其血管阻力的降低將更加明顯，血液也就會更多地流入側枝循環當中。由于缺少合適的實驗設備以及輻射劑量的影響，傳統CVR評價方法很少應用于兒童。BOLD-fMRI具有無創性和無放射性的特點，近年來也被應用于測量兒童煙霧病患者CVR。Thomas等[14]實現對兒童煙霧病患者CVR的實時呈現。這種實時CVR技術可以在患者離開掃描間前立刻得到CVR結果，與傳統后處理過程相比較，該技術敏感度為90%，特異度達到100%。

煙霧病首選治療方案為外科血管重建術，術后可以明顯減少患者再發卒中風險[20-24]。在術后3個月的隨訪中，有20%的大腦半球出現新的病灶(包括皮層缺血病灶、白質T2高信號、微出血病灶)，但是都沒有引發新的臨床癥狀。然而，在術后22.3個月的隨訪中，有5%患者的CVR沒有得到改善，并且這些患者均出現了新的臨床癥狀[12]。由此推測煙霧病術后臨床癥狀的改善與CVR的改善有關。類似于成人，兒童患者術后CVR的改善也與臨床癥狀的好轉表現出顯著的正相關關系[13]。在狹窄-閉塞性腦血管疾病患者血管功能改善后[25]，患者執行能力、記憶力等高級認知功能也有顯著提高。有研究發現[26]，煙霧病導致的CVR受損與病變同側大腦半球皮層變薄以及認知功能受損有關。當手術側大腦半球CVR有好轉時，雙側皮層變薄及認知功能受損情況也可以得到改善[27]。行單側血管重建術能夠改善煙霧病患者術側大腦半球CVR，但是對非手術側大腦半球CVR的影響卻存在爭議，進一步惡化[28]、基本無影響[29]、有一定改善[27]均有報道，需要更進一步的研究加以證實。

2 靜息態功能磁共振成像在煙霧病中的應用

近年來，靜息態功能磁共振成像(resting-state fMRI，rs-fMRI)被廣泛應用于研究大腦功能連接。在靜息狀態下，相關腦區之間自發性BOLD信號波動具有空間同步性，這已經被用來發現多種靜息態功能連接網絡[30]。在近期的一項研究中首次發現患有血管認知障礙的成人煙霧病患者在靜息狀態下具有不同的低頻振幅(amplitude of lowfrequency fluctuations，ALFF)[31]。在血管認知障礙組、非血管認知障礙組及對照組之間，前扣帶回皮層和右側輔助運動區的ALFF均存在顯著差異。在認知功能進行性下降的過程中發現頂葉皮層、右側額上回、右側顳上回以及左側尾狀核的ALFF減低，提出煙霧病患者可能存在特別的ALFF空間模式，并且這種模式的變化或許導致了認知功能的進一步惡化。該研究團隊進一步發現[32]，成人煙霧病患者的執行控制網絡、默認網絡和突顯網絡也存在異常的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)。

在rs-fMRI數據分析過程中，一組數據因研究目的不同就可能得到不同的研究結果。動物研究中發現rs-fMRI數據中可能包含部分大腦的灌注信息[33]。在正常人群中，通過屏氣動作改變大腦內血流灌注狀態后，不僅改變了默認網絡功能連接，同時還影響了工作記憶任務激活的結果[34]。在煙霧病患者中，由于頸內動脈末端及其分支血管進行性狹窄或閉塞，會導致前循環供血延遲于正常人。利用磁共振成像檢測這種血流延遲情況的常用方法是磁共振灌注成像[35]，但是這種方法需要向患者體內注射釓對比劑，存在誘發過敏的風險。rs-fMRI無需使用對比劑，并且已有學者提出不同腦區之間BOLD信號波動的空間一致性或許可以用來判斷這種血流延遲信息[36-37]。Lv等[38]利用時滯相關分析方法(timelagged correlation)發現rs-fMRI數據可以呈現腦卒中急性期患者的血流延遲情況，并且與平均通過時間(mean transit time，MTT)圖像具有較高的一致性。類似地，Christen等[39]把種子點內(上矢狀竇和全腦平均信號)時間序列與全腦所有體素之間進行交互相關分析，在時移(time shift)最大化交互相關系數時得到煙霧病rs-fMRI血流延遲圖像，此項結果與達峰時間(time to peak，TTP)所呈現的血流延遲圖像具有較高的一致性。此外，當把這種血流延遲信息引入到靜息態功能連接研究中時，發現經時移校正后的默認網絡功能連接與經標準處理后得到的結果存在較大差異，這為今后腦血管疾病功能連接分析提供了新的思路。

3 任務態功能磁共振成像在煙霧病中的應用

任務態功能磁共振成像技術已經被廣泛應用于腦卒中康復治療研究中[40-41]，但是針對煙霧病的研究卻并不多見。可能的原因是：BOLD信號不僅可以間接反映神經元激活情況，而且還受腦血管反應性的影響[34]。煙霧病患者在執行任務時，雖然可以引起相應腦區神經元激活，但是由于煙霧病患者神經-腦血管耦合機制存在異常，使得神經元損傷、重塑和(或)腦血管反應性受損均可以影響最終的BOLD信號，造成對實驗結果的解釋存在較大爭議[42]。截至目前，僅有一篇關于煙霧病患者大腦皮層及小腦神經元重塑的個案報道[43]。該研究采用組塊設計，在患者單側手指敲擊任務過程中發現雙側運動皮層及小腦皮層出現激活，提示患者在運動功能康復過程中發生神經重塑。但是，此項研究并沒有對患者受損的腦血管反應性進行評估或校正，其結果的準確性仍需多中心、大樣本的數據加以驗證。

近年來，隨著功能影像學的蓬勃發展，鈴木分期作為煙霧病診斷金標準的局限性日趨突出，神經外科醫生迫切需要根據患者血流動力學狀態制定下一步診療計劃。BOLD-fMRI技術能夠無創地評價煙霧病患者血流動力學狀態，爭取與傳統鈴木分期一起，在完善診斷精確性的同時，為臨床醫生判斷最佳手術時機及評估臨床預后等方面提供更加可靠的參考依據。

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Applications of blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging in patients with moyamoya disease

WANG Yi-tuo1,2, LI Gong-jie2, YANG Zheng1*1Cognitive and Mental Health Research Center, Beijing Institute of Basic Medical Sciences, Beijing 100850, China
2Department of Radiology, Affiliated Hospital of Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100071, China

The cerebral hypoperfusion level may vary with the stages of moyamoya disease (MMD). A reasonable therapeutic strategy should be developed according to the perfusion status of each patient. CT perfusion imaging and MR perfusion imaging are commonly used to assess perfusion status in patients with MMD. Unfortunately, the risk of anaphylaxis to contrast media will increase as well. In recent years, the blood oxygenation level-dependent functional MR imaging (BOLD-fMRI) has been increasingly used to evaluate perfusion status and neuronal plasticity in a non-invasive way. Here, we review the progress of BOLD-fMRI in terms of cerebrovascular reactivity (CVR) and non-invasive assessment of the delayed blood fow information and neuronal plasticity in patients with MMD in order to provide a new perspective on the time of operation and prognosis assessment.

Moyamoya disease; Blood oxygenation level-dependent; Magnetic resonance imaging, functional; Cerebrovascular reactivity

北京市自然科學基金青年項目(編號：7144231)；首都臨床特色應用研究項目(編號：Z141107002514171)

1.軍事醫學科學院基礎醫學研究所軍事心理學教研室，北京 100850

2.軍事醫學科學院附屬醫院放射科，北京 100071

楊征，E-mail：yangz236@163.com

2016-08-02

接受日期：2016-09-23

R445.2；R743.9

A

10.12015/issn.1674-8034.2016.10.013

王一托, 李功杰, 楊征. 煙霧病血氧水平依賴性功能磁共振成像研究進展.磁共振成像, 2016, 7(10): 786-790.

*Correspondence to: Yang Z, E-mail: yangz236@163.com

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of Youth Project Beijing Municipal Natural Science Foundation (No. 7144231); Capital Characteristic Clinic Project (No. Z141107002514171).