尼莫地平固體分散體的制備及評價

高小軍，王　芳，蔡　婷，王文喜（.浙江華海藥業股份有限公司，浙江　臺州　3704；.浙江工業大學藥學院，浙江　杭州　3003）

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尼莫地平固體分散體的制備及評價

高小軍1，王芳1，蔡婷2，王文喜2
（1.浙江華海藥業股份有限公司，浙江臺州317024；
2.浙江工業大學藥學院，浙江杭州310032）

摘要：采用噴霧冷凝法制備了三批固體分散體，并對其質量進行考察，結果表明：該法制備的固體分散體，呈規則的粒徑小于10 μm的球形，絕大部分藥物以無定型態分散在載體材料中；含量雜質符合現行版藥典要求，60 min的溶出度能達到90%。因此，采用噴霧冷凝法制備固體分散體，能夠解決尼莫地平溶出度低，生物利用度不高的問題，具有很好的應用前景。

關鍵詞：尼莫地平；噴霧冷凝；溶出度

尼莫地平是新一代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，對腦血管有較強的選擇性作用，廣泛應用于缺血性腦血管疾病的治療[1]。尼莫地平屬于典型的生物藥劑學（BCS）第Ⅱ類藥物，在水中溶解度很低，滲透性較高，吸收過程的速控步驟為藥物在胃腸道液內的溶出過程。因此，要想提高該藥物的生物利用度，需要通過改變劑型、處方組成和工藝過程等方法來改變藥物的分散狀態，促進其在胃腸道的溶出。

為了提高尼莫地平的溶出度，國內外研究者做了大量的工作，如采用熔融法、溶劑法、共研磨法、噴霧干燥法、熱熔擠出法、超臨界法等制備固體分散體[2-4]。然而，采用上述工藝制備固體分散體存在一系列問題，如有機溶劑污染、冷卻不迅速、粉碎困難、耗時、成本高、不易產業化等。噴霧冷凝法原理結合了噴霧干燥與熔融法，無需使用有機溶劑，安全無污染；冷卻速度快且一次成型，無需后期粉碎過程；生產操作簡單方便，不耗時且成本低。噴霧冷凝法越來越廣泛的應用于API的溶解度提高等方面，是工業化生產的新型途徑。

1　儀器與材料

1.1儀器

噴霧干燥機PWGZ-2：上海科德實業有限公司；智能溶出儀ZRS-8G：天津大學無線電廠；紫外-可見分光光度計752P：美國熱電公司；電子分析天平：上海佑科儀器儀表有限公司；高效液相色譜儀：大連依利特分析儀器有限公司；X射線衍射儀：荷蘭PNAlytical公司；掃描電子顯微鏡：HITACHI日立。

1.2材料

尼莫地平：亞寶藥業集團股份有限公司；PEG 6000：上海浦東高南化工廠；吐溫-80：溫州清明化工有限公司；甲醇：Aladdin，色譜純；乙腈：Aladdin，色譜純；十二烷基硫酸鈉（SDS）：廣東汕頭市西隴化工廠。所用試劑為分析純。

2　固體分散體的制備

以聚乙二醇6000（PEG 6000）為載體材料，尼莫地平與PEG 6000的比例為1∶5，稱取一定量的載體和藥物。先將載體加熱至熔化，再邊攪拌邊加入尼莫地平直到形成透明澄清的溶液。然后再加入相當于載體和藥物總重5%的吐溫80，攪拌均勻。

打開空氣閥，將噴嘴的壓縮空氣加熱到80℃溫度后,打開噴霧干燥機的風機，調節霧化壓力為0.4 MPa，將溫度為80℃的熔融液倒入進料口，控制冷凝器的溫度不大于20℃，于設備的出料口收集樣品。

3　固體分散體質量評價

3.1掃描電子顯微鏡分析

分別對原料藥、固體分散體及物理混合物進行掃描電子顯微鏡檢查，觀察其形態特征。

3.2X射線粉末衍射分析

本實驗確定的工作條件：銅靶，高壓強度40 kV，管流40 mA，掃描角度3°～45°2 Th，連續掃描。分別對尼莫地平、PEG 6000、固體分散體及物理混合物進行X-Ray衍射分析[6-7]。

3.3含量和雜質

參考現行版的中國藥典，測定含量和雜質。

3.4溶出度

根據中國藥典2010年版附錄XC第二法操作，測定其溶出度。

圖1-a　尼莫地平原料

圖1-b　物理混合物

圖1-c　固體分散體

4　結果和討論

4.1掃描電子顯微鏡檢查

將尼莫地平原料藥，物理混合物和固體分散體在電子顯微鏡下觀察，結果見圖1-a、1-b、1-c。由圖可見，尼莫地平原料藥呈不規則的大小不一的表面光滑的顆粒狀或塊狀，物理混合物表現為尼莫地平小塊狀物粘附在PEG大塊表面上，經過噴霧冷凝后得到的固體分散體形態完全發生改變，形成基本呈規則的粒徑小于10 μm的球形。

4.2X射線粉末衍射分析

將尼莫地平原料藥，載體PEG 6000，尼莫地平與載體1∶5物理混合物以及固體分散體進行X射線粉末衍射分析。分析結果見圖2-a、圖2-b、圖2-c、圖2-d。

由X射線衍射圖中可以看出，PEG 6000主要在15°～30°之間有兩個明顯的衍射峰19.3°和23.3°，尼莫地平在5°～30°之間有強烈的衍射峰，其中包括最主要的特征峰為6.7°、9.3°、10.4°、12.0°、13.0°，15.3°、19.6°、20.8°、27.04°等[8]。其中6.7°為尼莫地平晶型Ⅰ的特征峰，10.4°，12.0°為晶型Ⅱ的特征峰[9-10]，表明本實驗所用的尼莫地平是晶型Ⅰ和晶型Ⅱ的混合物。利用尼莫地平與PEG的衍射值計算出物理混合物的理論衍射值，與實際物理混合物的衍射值兩者基本相同。而固體分散體中尼莫地平的峰基本得到抑制，兩個明顯的峰為PEG的特征峰，其尼莫地平特征峰中9.3°、10.4°、15.3°、27.04°完全消失，表明分散體中藥物通過噴霧冷凝后絕大部分形成無定型態，極少部分轉變為微細結晶，降低了它的衍射強度。

圖2-a　PEG6000

圖2-b　NM原料

圖2-c　物理混合物　

圖2-d　固體分散體

4.3含量和雜質

由于噴霧冷凝的前提是將藥物加熱溶解在載體中，因此藥物需要對溫度具有一定的耐受性。三批固體分散體的含量和雜質如表1所示，其含量和雜質均能符合現行版的中國藥典。這說明尼莫地平能夠耐受高溫，從穩定性的角度證明了噴霧冷凝法制備尼莫地平固體分散體是可行的。

表1　三批固體分散體的含量和雜質

4.4溶出度

三批固體分散體的溶出曲線如圖1所示，在60 min內尼莫地平固體分散體的溶出度近90%。尼莫地平屬于典型的生物藥劑學（BCS）第Ⅱ類藥物，在水中溶解度很低，溶出過程是其體內吸收的限速步驟。很明顯，將尼莫地平制成固體分散體能夠促進其溶出，提高生物利用度。

圖3　三批固體分散體的溶出曲線

5　結論

本文采用噴霧冷凝法成功地制備了尼莫地平固體分散體。尼莫地平固體分散體在掃描電子顯微鏡下基本呈規則的粒徑小于10 μm的球形，通過X-Ray衍射物相鑒定表明尼莫地平在固體分散體中以分子態和微晶態共同存在于載體。藥物在60 min內累積溶出百分率達90%，表明制成固體分散體后能夠極大地提高溶出度。因此，采用噴霧冷凝法制備固體分散體，能夠解決尼莫地平溶出度低，生物利用度不高的問題。采用噴霧冷凝法制備固體分散體，無需使用有機溶劑，安全無污染；冷凝速度快且無需干燥，生產過程簡單和操作控制方便，適用于連續化工業生產，具有很大的應用前景。

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醫藥化工

Preparation and Evaluation of Nimodipine Solid Dispersions

GAO Xiao-jun1, WANG Fang1, CAI Ting2, WANG Wen-xi2
（1. Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.,Ltd., Taizhou，Zhejiang 317024，China；
2. Zhejiang University of Technology, College of Pharmacy, Hangzhou, Zhejiang 310032, China）

Abstract:Three batches nimodipine solid dispersions were prepared by spray congealing, and then evaluate their qualities, results showing: solid dispersions were prepared by spray congealing, and their particle size was spherical and less than 10 microns; the vast majority of API was dispersed in carrier material with amorphous type; the impurity and assay were conform to the requirements of the current pharmacopoeia; dissolution could reach 90% in 60 min. Therefore, the method of spray congealing of preparing solid dispersions, can solve the problem of low dissolution and bioavailability of nimodipine, which has very vast potential for application prospect.

Keywords:nimodipine; spray congealing; dissolution

作者簡介：高小軍（1987-），男，陜西商洛人，工程師，研究方向為固體制劑新技術。E-mail:gaoxj@huahaipharm.com。

文章編號：1006-4184（2016）3-0009-04

修回日期：2015-10-26