阿爾茨海默病治療藥物的臨床應用

章海燕

癡呆中最為常見的類型是阿爾茨海默病（AD）。《2015全球阿爾茨海默病報告》數據表明，去年全球已有超過4 600萬人患癡呆癥，預計到2050年這一數目將達到1.3億，給國家、社會、患者家庭和醫療保健系統造成了沉重負擔。因此，探求阿爾茨海默病的高效干預策略長期以來一直是醫藥工作者關注的焦點。

治療阿爾茨海默病的主流藥物：

乙酰膽堿酯酶抑制劑

臨床上應用于阿爾茨海默病治療的主流藥物是乙酰膽堿酯酶抑制劑。它是通過抑制神經細胞突觸間隙的乙酰膽堿酯酶，提高乙酰膽堿的水平（乙酰膽堿是人腦中幫助學習記憶的重要傳遞物質），發揮改善輕中度阿爾茨海默病患者認知功能的對癥治療作用。

目前廣泛應用于臨床的乙酰膽堿酯酶抑制劑包括國家食品藥品監督管理局批準的石杉堿甲（商品名為哈伯因或雙益平等）和美國食品和藥物管理局（FDA）批準的多奈哌齊（商品名為安理申）、利伐斯的明（商品名為艾斯能）、加蘭他敏。

過去二十年累積的研究數據表明，對該類藥物的臨床應用仍然缺乏全面的認識，尤其是對我國自主研發的藥物石杉堿甲存在了解片面和不當用藥現象，很大程度上局限了該藥物的臨床應用和療效發揮。故而，非常有必要清晰認識并深度分析不同類型的乙酰膽堿酯酶存在的共性和特性，進而采用合理的用藥策略， 最大程度上優化藥物的對癥治療效果和減少不良反應，造福阿爾茨海默病患者。

石杉堿甲前景廣闊

抑制乙酰膽堿酯酶作用強 石杉堿甲是一種可逆、高效的選擇性乙酰膽堿酯酶抑制劑，它是從中國草藥石杉屬植物蛇足石杉（千層塔）中分離得到的有效單體新生物堿。石杉堿甲是體內抑制乙酰膽堿酯酶作用最強的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物，其他同類乙酰膽堿酯酶抑制劑臨床應用劑量是石杉堿甲的15～300倍。石杉堿甲臨床用藥劑量為0.1～0.4毫克/天，多奈哌齊為5～23 毫克/次，利伐斯的明為1.5～6 毫克/天，加蘭他敏為30～40 毫克/天。

多靶點神經保護作用 除了高效作用于中樞膽堿能系統外，石杉堿甲還具有對抗氧化應激、炎癥反應，改善線粒體功能缺損，及調節神經生長因子信號通路等多靶點作用。上述石杉堿甲的膽堿能和非膽堿能雙重藥理作用提示其具有很好的臨床治療前景。事實上，大量的國內臨床數據證實，石杉堿甲除對阿爾茨海默病有顯著療效外，對血管性癡呆、良性記憶障礙等認知功能下降的病癥亦具有顯著的記憶改善效果，提示石杉堿甲是阿爾茨海默病患者藥物治療的一個較優選擇。

應嚴格遵循“爬坡”原則 在石杉堿甲的臨床應用過程中，不當的臨床用藥方案導致該藥的療效未得到理想發揮。

相當一部分臨床用藥過程未遵循“爬坡用藥”原則。基于乙酰膽堿酯酶全身性廣泛分布的客觀事實，臨床初次應用的乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物普遍存在惡心、嘔吐等外周膽堿能不良反應現象，通常與藥品應用的劑量呈現明顯的正相關性。然而外周膽堿能不良反應通常可以通過“爬坡用藥”耐受，美國食品和藥物管理局批準的三個乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物在臨床用藥過程中均采用這種方式。所謂“爬坡用藥”，是指從小劑量開始用藥，緩慢增加用藥劑量，“爬坡”適應期通常為2～3周。建議石杉堿甲從小劑量50微克/次初始給藥，根據適應情況，慢慢加至200微克/次。

根據病情進行差異劑量干預 針對不同發病階段的患者需采用不同劑量的石杉堿甲進行干預，以發揮最佳療效。通過綜合分析臨床數據，建議良性記憶障礙患者采用100微克/次（一日2次），輕中度阿爾茨海默病患者采用200微克/次（一日2次）的用藥方案。通過合理的爬坡耐受以及針對病情程度的差異劑量用藥，預期石杉堿甲的療效將得到更大程度的發揮和驗證。

多奈哌齊對睡眠的影響

盡管乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物均可以通過抑制乙酰膽堿酯酶發揮藥效作用，但是不同藥物在臨床應用中的表現不盡相同。相異于其他乙酰膽堿酯酶抑制劑白天服用的介入時間，多奈哌齊通常在睡前服用，主要是為了減少胃腸道不適等癥狀。然而睡前服用多奈哌齊，其血藥濃度于夜間達峰，導致中樞乙酰膽堿水平過高，增加快波睡眠的時間和次數，使睡眠效果下降，引起多夢、失眠。因此，建議失眠的患者白天服用多奈哌齊，同時建議最初4～6周服用5毫克/天，然后加量至10毫克/天，以減少副作用的發生。

加蘭他敏與皮膚不良反應

國內外調研數據表明，加蘭他敏在所有的乙酰膽堿酯酶抑制劑中的市場占有率最低。但是，目前仍有部分阿爾茨海默病患者應用該藥治療阿爾茨海默病。2014年，加拿大臨床應用研究發現，部分加蘭他敏患者會出現嚴重皮膚反應（Stevens-Johnson綜合征、急性全身發疹性膿皰病、多形性紅斑等）。因此阿爾茨海默病患者在應用加蘭他敏治療期間若出現任何皮膚反應，都要及時告知醫務人員，并建議在首次出現皮疹后中止治療。

阿爾茨海默病是多病因、多環節的復雜神經退行性疾病，而研發從根本上阻斷疾病發生發展的新型對因干預策略仍面臨巨大的挑戰，目前尚未有相關藥物上市。國內外研究數據表明，目前藥物作用機制以及療效明確的抗阿爾茨海默病臨床藥物主要是乙酰膽堿酯酶抑制劑。然而，不同的乙酰膽堿酯酶抑制劑呈現出多樣性臨床表現，需要針對患者的表現應用合適的藥物并采用合理的用藥方案。通常而言，乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物需要遵循“爬坡”的方式，可以使患者的不良反應得到很好的耐受。總之，仍需進一步研究新型抗阿爾茨海默病治療藥物以及現有臨床治療藥物的特點，以實現更理想的抗阿爾茨海默病治療效果，甚至是個性化干預的目標。未來的阿爾茨海默病藥物研究，依然任重而道遠。