非酒精性脂肪性肝病患者動(dòng)脈僵硬度的變化及其影響因素分析*

王景玲，葉文雄，丘明宇，童杰，趙燕，陳金軍

非酒精性脂肪性肝病患者動(dòng)脈僵硬度的變化及其影響因素分析*

王景玲，葉文雄，丘明宇，童杰，趙燕，陳金軍

目的研究不同年齡段非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者外周動(dòng)脈僵硬度的變化，探討影響動(dòng)脈僵硬度增高的相關(guān)危險(xiǎn)因素。方法根據(jù)超聲檢查是否存在脂肪肝將2382例健康體檢者分為NAFLD組和無NAFLD組。使用歐姆龍BP-203RPE III動(dòng)脈硬化檢測(cè)裝置同時(shí)檢測(cè)左右兩側(cè)肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度（baPWV）值。以baPWV≥1400 cm/s為動(dòng)脈僵硬度增高，采用Logistic回歸分析影響動(dòng)脈僵硬度增高的危險(xiǎn)因素。結(jié)果在2382例體檢者中，發(fā)現(xiàn)NAFLD患者935例（39.3%），在1595例男性中，檢出NAFLD 患者726例（45.5%），在787例女性中，檢出NAFLD患者209例（26.6%，P＜0.001）；20～39歲年齡段NAFLD組baPWV水平為（1340.0±180.7）cm/s，顯著高于無NAFLD組【（1203.9±155.2）cm/s，P＜0.001】；40～59歲年齡段NAFLD組baPWV水平為（1437.1±232.6）cm/s，顯著高于無NAFLD組【（1355.8±217.9）cm/s，P＜0.001】；大于60歲年齡段NAFLD組baPWV水平為（1885.8±404.0）cm/s，與無NAFLD組的baPWV水平【（1830.2±430.6）cm/s】無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別（P＞0.05）；不同性別NAFLD對(duì)baPWV增高發(fā)生率的影響不同，以女性患NAFLD對(duì)baPWV影響較大；在1643例血壓正常者，采用二分類Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡、性別、NAFLD和血清總膽固醇為baPWV升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論NAFLD患者較無NAFLD人群動(dòng)脈僵硬度增高，以青中年NAFLD患者增高更為明顯。NAFLD為動(dòng)脈僵硬度增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

非酒精性脂肪性肝病；動(dòng)脈粥樣硬化；血管僵硬度

自上世紀(jì)90年代以來，非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率不斷升高，并呈年輕化趨勢(shì)[1]。研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者預(yù)期壽命縮短，死因主要為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和與代謝綜合征相關(guān)的腫瘤，而不是肝臟疾病本身[2]。大部分NAFLD患者存在動(dòng)脈硬化相關(guān)心血管疾病，動(dòng)脈粥樣硬化為此類疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)。動(dòng)脈硬化是隨著年齡增長(zhǎng)而發(fā)生的血管疾病。已有研究表明，NAFLD可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[3]，是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，而不同年齡NAFLD患者動(dòng)脈粥樣硬化情況如何，則少有報(bào)道。本研究旨在通過檢測(cè)反映動(dòng)脈粥樣硬化的早期敏感指標(biāo)-肱踝脈搏波傳導(dǎo)速度（Brachial ankle pulse wave velocity，baPWV）[5]，分析不同年齡段NAFLD患者動(dòng)脈僵硬度變化的特點(diǎn)及其影響動(dòng)脈變硬的因素，為防治動(dòng)脈硬化性心腦血管疾病提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象2013年8月至2014年1月在我院體檢中心體檢的2382例體檢者。除外有長(zhǎng)期飲酒史（折合乙醇量：男性≥40 g/d，女性≥20 g/d）或短期內(nèi)有大量飲酒史（＞80 g/d）者[6]，并除外血清HBsAg或抗-HCV陽(yáng)性者、合并自身免疫性肝炎、肝硬化、肝癌患者及藥物性肝損傷和妊娠所致的脂肪肝患者。

1.2 人體測(cè)量學(xué)指標(biāo)的獲得受檢者休息15 min，赤足、免冠，測(cè)量身高、體質(zhì)量。體質(zhì)指數(shù)（Body mass index，BMI）=體質(zhì)量/身高2（kg/m2）。使用歐姆龍BP-203RVIIIC醫(yī)用電子血壓計(jì)【歐姆龍（中國(guó)）有限公司】測(cè)量血壓，以收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg定義為高血壓。

1.3 血清學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)采集清晨空腹靜脈血，采用酶法檢測(cè)血清總膽固醇、甘油三脂（德國(guó)羅氏診斷有限公司）；采用直接比色法檢測(cè)低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein-cholesterol，HDL-C，德國(guó)羅氏診斷有限公司）；采用己糖激酶法檢測(cè)空腹血糖（德國(guó)羅氏診斷有限公司）；采用尿酸酶法檢測(cè)血尿酸（德國(guó)羅氏診斷有限公司）；采用ELISA法檢測(cè)血清HBsAg和抗-HCV（北京萬泰生物藥業(yè)股份有限公司）。

1.4 超聲診斷使用飛利浦HD11彩色多普勒超聲診斷儀，按照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的診療指南診斷NAFLD[7]。

1.5 脈搏波傳導(dǎo)速度檢測(cè)使用歐姆龍BP-203RPE III動(dòng)脈硬化檢測(cè)裝置【歐姆龍(中國(guó)）有限公司】同時(shí)檢測(cè)左右兩側(cè)baPWV值，并取兩側(cè)結(jié)果平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。參照《心血管疾病防治指南和共識(shí)2008》的標(biāo)準(zhǔn)[8]，以baPWV≥1400 cm/s提示大動(dòng)脈和外周動(dòng)脈的硬度增加。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 13.0軟件。計(jì)量資料以（s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗(yàn)。多因素分析應(yīng)用非條件Logistic回歸分析，采用基于條件參數(shù)估計(jì)的前進(jìn)法，進(jìn)入方程的水準(zhǔn)為α=0.05，從方程中剔出的水準(zhǔn)為α=0.10。所有統(tǒng)計(jì)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料本研究共納入體檢者2382人，男性1595人，女性787人；平均年齡（46.0±11.6）歲。在男性中，共檢出NAFLD 患者726例（45.5%），在女性中，共檢出NAFLD患者209例（26.6%，P＜0.001）；NAFLD患者年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、甘油三脂、血清總膽固醇、LDL-C、空腹血糖、尿酸均顯著高于，而HDL-C顯著低于無NAFLD組，差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 NAFLD組與無NAFLD組各指標(biāo)（s）的比較

表1 NAFLD組與無NAFLD組各指標(biāo)（s）的比較

與無NAFLD組比，①P＜0.001

NAFLD組（n=935）無NAFLD組（n=1447）年齡（歲）47.5±10.8①45.0±12.0 BMI（kg/m2）26.7±2.7①23.2±2.8收縮壓（mmHg）133.0±18.1①123.5±17.8舒張壓（mmHg）83.6±11.7①76.9±11.0甘油三脂（mmol/L）2.1±1.7①1.3±1.2總膽固醇（mmol/L）5.2±1.0①5.0±1.0 LDL-C（mmol/L）3.5±0.9①3.2±0.9 HDL-C（mmol/L）1.2±0.3①1.4±0.4空腹血糖（mmol/L）5.8±1.7①5.2±1.1尿酸（μmol/L）406.7±97.6①344.5±90.6

2.2 不同年齡段NAFLD組與無NAFLD組baPWV水平及baPWV增高者檢出率比較在2382例體檢者中共檢出baPWV增高者1084例（45.5%）。根據(jù)年齡將體檢者分為三個(gè)年齡段：即20～39歲、40～59歲和大于60歲。在20～39歲和40～59歲年齡段，NAFLD組baPWV水平及baPWV增高者檢出率均顯著高于無NAFLD組，差別均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。在20～39歲年齡段，是否存在NAFLD對(duì)baPWV影響最大，而在大于60歲年齡段人群，NAFLD組與無NAFLD組baPWV水平和baPWV增高者檢出率差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3不同性別NAFLD與非NAFLD患者動(dòng)脈硬度的比較選取NAFLD對(duì)baPWV有顯著影響的60歲以下人群2079例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。不同性別NAFLD與非NAFLD患者baPWV增高率明顯不同（表3）。

表2不同年齡段NAFLD組與無NAFLD組baPWV水平和baPWV增高者檢出(%）比較

2.4 影響動(dòng)脈硬度相關(guān)危險(xiǎn)因素的多因素分析選取血壓正常者1643例，以baPWV≥1400 cm/s與否作為因變量，以年齡、是否男性、NAFLD存在與否、血清總膽固醇、LDL-C為自變量進(jìn)行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、性別、NAFLD、血清總膽固醇為baPWV升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

表3不同性別NAFLD與非NAFLD患者baPWV增高者檢出率（%）比較

表4 Logistic回歸分析影響動(dòng)脈硬度增大的相關(guān)因素

3討論

隨著年齡增長(zhǎng)，人類動(dòng)脈會(huì)逐漸出現(xiàn)硬化。年齡的增加引起動(dòng)脈中層鈣化和彈性下降。baPWV是反映大動(dòng)脈和中動(dòng)脈系統(tǒng)彈性狀態(tài)的早期敏感指標(biāo)，可預(yù)測(cè)早期亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化[5]。研究證實(shí)，baPWV為動(dòng)脈硬化性心血管事件和全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。本文研究結(jié)果提示不同年齡段人群是否存在NAFLD對(duì)baPWV水平的影響不同。青中年人群中NAFLD患者較無NAFLD者baPWV水平升高最為明顯。隨著年齡增大，動(dòng)脈僵硬度逐漸增高，而NAFLD對(duì)baPWV水平的影響變小，提示NAFLD對(duì)動(dòng)脈硬化初期影響較大。其機(jī)制可能為：一方面，肝細(xì)胞內(nèi)線粒體在肝臟脂肪酸的β氧化、ATP生成和活性氧形成中起重要作用，而NAFLD患者的線粒體出現(xiàn)功能障礙，呼吸作用增強(qiáng)、活性氧生成增多，活性氧可氧化不飽和脂質(zhì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，引起體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡、血管內(nèi)皮功能紊亂[10]，而動(dòng)脈內(nèi)皮功能異常為形成動(dòng)脈硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，可導(dǎo)致動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)和舒縮功能的變化，引起動(dòng)脈僵硬度增高[11]，并促使動(dòng)脈斑塊的形成[12]。臨床研究[13～15]表明，NAFLD患者肝臟脂肪變性程度、肝臟炎癥及纖維化程度與血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈硬化密切相關(guān)。另一方面，NAFLD相關(guān)的氧化應(yīng)激及促凝作用導(dǎo)致血液循環(huán)中氧化型LDL-C和纖溶酶原激活物抑制劑-1水平增加[16]，而氧化型LDL-C被認(rèn)為是動(dòng)脈硬化形成的關(guān)鍵啟動(dòng)因素[17]。Rafiq N et al[2]對(duì)NAFLD患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪研究后提出，NAFLD本身也介入了動(dòng)脈硬化的早期發(fā)生過程。另外，考慮動(dòng)脈僵硬度反映的是年齡和多種心血管危險(xiǎn)因素對(duì)大血管的累積效應(yīng)，高齡患者中NAFLD對(duì)其動(dòng)脈僵硬度增高的影響相對(duì)削弱。

女性患NAFLD對(duì)動(dòng)脈硬度的影響較男性大。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，女性心血管事件的發(fā)生率在絕經(jīng)前明顯低于男性，絕經(jīng)后與男性相似。考慮一方面由于男女性別之間性激素種類及水平的差異；另一方面，不同性別人群肝臟對(duì)膳食脂肪酸代謝存在顯著差異，女性進(jìn)食脂肪酸更多轉(zhuǎn)化為酮體而參與能量代謝，從而更易于維持機(jī)體健康[18]，推測(cè)女性患NAFLD后其肝臟脂肪酸代謝失調(diào)，保護(hù)作用消失，更易于發(fā)生動(dòng)脈硬化，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

本研究采用回歸分析發(fā)現(xiàn)，NAFLD為影響baPWV升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。已有研究[19，20]認(rèn)為NAFLD存在與否獨(dú)立于代謝綜合征各組分而與baPWV密切相關(guān)，為反映早期動(dòng)脈硬化的有用指標(biāo)。一方面，NAFLD可通過內(nèi)臟脂肪沉積、肝臟成脂性改變、肝細(xì)胞損傷及炎癥反應(yīng)，通過加劇胰島素抵抗和內(nèi)皮功能障礙等機(jī)制影響血管發(fā)生動(dòng)脈硬化[3]；另一方面，NAFLD為代謝綜合征的肝臟表現(xiàn)[21]，常合并超重、高血壓、高脂血癥、高血糖、高尿酸血癥等，發(fā)生心腦血管事件的危險(xiǎn)因素聚集，也加重了NAFLD患者的動(dòng)脈硬化程度。已有研究表明，年齡和高血壓為baPWV升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]，NAFLD患者高血壓病發(fā)生率增高[23]，考慮到高血壓病與NAFLD存在共線性，本研究未對(duì)高血壓人群進(jìn)行回歸分析。

綜上所述，NAFLD患者較無NAFLD人群動(dòng)脈僵硬度增高，尤其青中年NAFLD患者動(dòng)脈僵硬度增高更明顯。女性患NAFLD對(duì)動(dòng)脈硬度的影響較男性大。NAFLD是baPWV升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。應(yīng)重視青中年人群NAFLD的臨床診斷、治療和動(dòng)脈僵硬度的監(jiān)測(cè)，及早干預(yù)，以延緩其動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，預(yù)防心腦血管病的發(fā)生。

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（收稿：2015-09-10）

（本文編輯：陳從新）

Changes of arterial stiffness in patients with nonalcoholic fatty liver diseases

Wang Jingling，Ye Wenxiong，Qiu Mingyu，et al.
Department of Physical Examination，Central Hospital，Longgang District，Shenzhen 518116，China

Objective To investigate the changes and risk factors of arterial stiffness in patients with nonalcoholic fatty liver diseases（NAFLD）. Methods A total of 2，382 healthy persons were enrolled for physical examination，and the NAFLD was diagnosed by ultrasound monitoring. Brachial ankle pulse wave velocity （baPWV）was determined by a domestic BP-203RPE III arterial stiffness detector，and the baPWV level≥1400 cm/s was arbitrarily believed as the increase of arterial stiffness. Risk factors of baPWV elevation were assessed by using logistic regression analysis. Results Overall，The prevalence of NAFLD was 39.3% among 2382 subjects，45.5% in 1595 men and 26.6% in 787 women，respectively；In individuals between 20 to 39 years old，the baPWV level was significantly higher in NAFLD group than in those without NAFLD[（1340.0±180.7）cm/s vs （1203.9±155.2）cm/s，P＜0.001]，and the increases baPWV rate was 31.4% vs. 10.5%（P＜0.001）;In individuals between 40 to 59 years old，the baPWV was also significantly different between NAFLD patients and non-NAFLD subjects [（1437.1± 232.6）cm/s vs.（1355.8±217.9）cm/s，P＜0.001]，and the increased baPWV rate was 50.1% vs. 33.1%（P＜0.001）; However，such difference was not significant among 330 cases over 60 years old；In addition，the effect of NAFLD on baPWV increase was higher in female patients than in males；Logistic analysis showed that NAFLD，age，gender and serum total cholesterol levels were independent risk factors for baPWV increase in individuals with normal blood pressure. Conclusion The baPWV level is higher in individuals with NAFLD，especially in middle-aged ones. NAFLD is an independent risk factor for the baPWV elevation.

Nonalcoholic fatty liver disease；Arteriosclerosis；Vascular stiffness

深圳市龍崗區(qū)科技發(fā)展資金資助項(xiàng)目（YS 2013074）

518116 廣東省深圳市龍崗中心醫(yī)院體檢科（王景玲，丘明宇，趙燕）；超聲科（葉文雄）；計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)中心（童杰）；南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科肝病中心（陳金軍）

王景玲，女，34歲，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師。主要從事脂肪性肝病等糖脂代謝紊亂相關(guān)性疾病研究。E-mail: jingling009@126.com

趙燕，E-mail: zhaoyan26149@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.014