血漿置換聯(lián)合血漿灌流治療肝衰竭患者臨床療效分析*

范晶華，陳紅英，王宏圖，段志文，李鮮麗，晁春梅

·肝衰竭·

血漿置換聯(lián)合血漿灌流治療肝衰竭患者臨床療效分析*

范晶華，陳紅英，王宏圖，段志文，李鮮麗，晁春梅

目的探討血漿置換（PE）聯(lián)合血漿灌流（PP）治療肝衰竭患者的臨床療效。方法選擇2012年6月～2015年7月我科治療的肝衰竭患者46例為觀察組，行PE聯(lián)合PP治療；以2007年1月～2008年5月治療的肝衰竭患者46例為對(duì)照組，行單純PE治療。采用日本OLYMPUS AU5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CRP、TNF-α、IL-6水平。結(jié)果觀察組顯效率和總有效率（分別為41.3%和93.47%）均明顯高于單純PE組（21.74%和78.26%，P<0.05）；治療后，觀察組患者血清TBIL、INR、NH3、CRP、TNF-α和IL-6水平分別為（308.3±35.3）μmol/L、（1.6±0.2）、（214.3±22.7）μmol/L、（7.4±1.1）mg/L、（1128.3±345.3）ng/L和（115.5±12.0）ng/L，明顯低于對(duì)照組【分別為（326.1±38.4）μmol/L、（1.9±0.8）、（267.5±26.1）μmol/L、（10.3±1.3）mg/L、（2012.3±318.4）ng/L和（184.3±20.1）ng/L，P<0.05】；觀察組ALB水平為（34.3±4.9）g/L，明顯高于對(duì)照組【（31.4±3.9）g/L，P<0.05】；觀察組并發(fā)癥發(fā)生率為19.6%，顯著低于對(duì)照組的36.1%（P<0.05）。結(jié)論血漿置換聯(lián)合血漿灌流治療肝衰竭患者有助于清除炎性因子，改善肝功能，提高治療效果。

肝衰竭；血漿置換；血漿灌流；炎性因子

肝衰竭是由多種病因引起的肝細(xì)胞大量壞死的嚴(yán)重肝臟損害，以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病和腹水等為主要表現(xiàn)的臨床癥候群[1，2]。肝移植為治療肝功能衰竭的最理想方法，但由于活體肝臟來(lái)源有限，因而使肝移植的臨床廣泛開(kāi)展受到了不同程度的限制[3]。目前，血漿置換（Plasma exchange，PE）和血漿灌流（Plasma perfusion, PP）等為臨床上治療肝衰竭的主要手段，兩種方法均可明顯改善患者的生存狀況，控制疾病的發(fā)展，但是也存在一定的副作用，如皮疹、發(fā)熱、惡心等。單純PE治療肝衰竭用血量大，通常醫(yī)院儲(chǔ)備血量無(wú)法滿足治療的需要。因此，尋求用血量少的治療方法是非常必要的。有研究表明PE和PP聯(lián)合治療可以減少用血量，而且可以降低副作用的發(fā)生，改善患者預(yù)后[4]。本文應(yīng)用PE和PP治療肝衰竭患者，探討PE和PP聯(lián)合治療對(duì)肝衰竭患者預(yù)后的影響。

表1兩組臨床療效（%）比較

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2012年6月～2015年7月我科住院的肝衰竭患者46例為觀察組，以2007年1月～2008年5月住院的肝衰竭患者46例為對(duì)照組，診斷均符合2005年發(fā)布的肝衰竭診療指南[6]。觀察組中男31例，女15例；年齡24～72（65.24± 7.74）歲。因慢性乙型肝炎所致肝衰竭39例，因藥物性肝損傷所致肝衰竭4例，因乙戊型肝炎病毒重疊感染所致肝衰竭3例。對(duì)照組中男34例，女12例；年齡25～70（65.51±7.98）歲。因慢性乙型肝炎所致肝衰竭40例，因藥物性肝損傷所致肝衰竭4例，因乙戊型肝炎病毒重疊感染肝衰竭2例。兩組患者性別、年齡、致病原因等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 治療方法所有患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。給予所有患者內(nèi)科綜合常規(guī)治療，包括保肝支持治療、補(bǔ)充維生素類、糾正酸堿平衡紊亂、輸注白蛋白、預(yù)防并發(fā)癥等。觀察組進(jìn)行血漿置換聯(lián)合血漿灌流治療，行股靜脈穿刺后留置單針雙腔導(dǎo)管，建立體外循環(huán)通路，連接管路，用0.9%氯化鈉溶液3000 ml加肝素鈉200 mg沖洗肝素化治療管路。使用川澄化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社EC-4A20膜型血漿分離器和珠海麗珠醫(yī)用生物材料有限公司生產(chǎn)的一次性使用的HA330-Ⅱ型血液灌流器。使用日本Kuraray公司KM8900血液凈化儀，先行PE治療2 h，置換同型血漿1050 ml及20%人血白蛋白150 ml。血液流量90～125 ml/min，血漿流量20～30 ml/min。血漿置換結(jié)束后行膽紅素吸附血漿灌流術(shù)。每次灌流時(shí)間為2 h，血流量120～200 ml/min。全部病例均使用體外肝素化抗凝。對(duì)照組只進(jìn)行單純PE治療，置換同型血漿3000 ml，血流速度和分離速度參照聯(lián)合治療組。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)采集患者外周血，用枸櫞酸鈉抗凝劑0.2 ml抗凝，使用高速離心機(jī)（Sigma公司）以1000 g/m離心10 min，分離血漿。采用日本OLYMPUS光學(xué)株式會(huì)社OLYMPUS AU5400全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)肝功能指標(biāo)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)CRP、TNF-α、IL-6水平。

1.4 觀察指標(biāo)與療效判斷觀察各組患者治療前后臨床癥狀，如精神狀況、黃疸、乏力、腹脹、食欲、睡眠等有無(wú)好轉(zhuǎn)、血生化指標(biāo)有無(wú)變化以及并發(fā)癥，如畏寒、皮疹、發(fā)熱、惡心、胸悶、血壓下降等發(fā)生情況。療效判斷標(biāo)準(zhǔn)為：顯效：肝衰竭患者臨床癥狀消失或明顯好轉(zhuǎn)，TBIL下降超過(guò)50%；有效：肝衰竭的臨床癥狀有不同程度的好轉(zhuǎn)，TBIL下降未超過(guò)50%，但大于40%；無(wú)效：治療后患者臨床癥狀未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，血生化指標(biāo)與治療前比無(wú)明顯變化，病情有加重趨勢(shì)[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)肝功能指標(biāo)和炎性因子等計(jì)量資料以（x±s）表示，行t檢驗(yàn)，治療效果等計(jì)數(shù)資料以%表示，行x2檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較由表1可見(jiàn)，觀察組顯效率和總有效率均明顯高于對(duì)照組，結(jié)果有顯著性差異（P＜0.05）。

2.2 肝功能指標(biāo)的變化治療前，兩組TBIL、DBI、ALT、NH3比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后48 h，兩組肝功能均明顯改善，觀察組TBIL、DBI、ALT、NH3均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組炎癥因子水平的比較治療前，兩組CRP、TNF-α、IL-6比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療48 h后，兩組血清CRP、TNF-α、IL-6水平明顯降低，且觀察組患者治療后血清CRP、TNF-α、IL-6水平進(jìn)一步降低（P＜0.05，表3）。

表2兩組治療前后肝功能指標(biāo)（s）比較

表2兩組治療前后肝功能指標(biāo)（s）比較

①P<0.05

例數(shù)TBIL(μmol/L）INR ALB（g/L）NH3(μmol/L）觀察組46治療前452.1±85.3 3.2±1.0 28.8±3.1 385.1±46.3治療后260.3±90.3①1.6±0.2①34.3±4.9①214.3±22.7①對(duì)照組46治療前438.1±84.3 3.0±1.5 28.5±4.7 383.2±44.4治療后311.1±98.4 1.9±0.8 31.4±3.9 267.5±26.1

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子（s）水平比較

表3 兩組患者治療前后血清炎癥因子（s）水平比較

①P<0.05

例數(shù)CRP(mg/L）TNF-α(ng/L）IL-6(ng/L）觀察組46治療前12.6±3.1 2312.4±498.7 238.3±33.9治療后7.4±1.1①1128.3±345.3①115.5±12.0①對(duì)照組46治療前13.4±2.5 2308.4±564.1 231.7±34.3治療后10.3±1.3 1655.3±318.4 174.3±20.1

2.4 并發(fā)癥發(fā)生情況觀察組患者治療48 h后發(fā)生畏寒、皮疹、發(fā)熱、惡心、胸悶、血壓下降9例（19.6%），對(duì)照組為18例（39.1%），觀察組發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，兩組有顯著性差異（χ2=4.246，P＜0.05）。

3 討論

血漿置換是治療肝衰竭最常用的人工肝支持方式，該治療方法的優(yōu)勢(shì)在于設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便，能夠補(bǔ)充機(jī)體代謝所必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)也能及時(shí)清除體內(nèi)代謝產(chǎn)生的毒副產(chǎn)物，有利于維持內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，并暫時(shí)代替肝臟的部分解毒功能[8，9]。血漿置換既能為患者體內(nèi)殘存的肝細(xì)胞再生贏得時(shí)間，也能為后續(xù)肝移植的進(jìn)行創(chuàng)造有利的機(jī)體條件[10]。但是，該治療最大的缺點(diǎn)是需要使用大量的新鮮血漿，每次置換的血漿量接近3000 ml[11]，臨床上血漿資源十分短缺，部分患者血漿置換的需求難以得到滿足，會(huì)增加患者治療的風(fēng)險(xiǎn)。

如何減少血漿置換的血漿用量、改善人工肝支持系統(tǒng)對(duì)炎癥介質(zhì)以及毒副產(chǎn)物的清除作用成為了臨床研究的熱點(diǎn)[12]。PP是近年來(lái)新發(fā)展起來(lái)的吸附型解毒裝置，能夠直接吸附血漿中具有肝臟毒性的分子，包括內(nèi)毒素、炎癥因子、膽紅素等[13]，既能夠部分替代肝臟本身所發(fā)揮的解毒功能，又能夠減輕毒性分子對(duì)殘存肝功能的損傷作用[14]，阻斷惡性循環(huán)，提高臨床療效，延緩疾病的發(fā)展，改善患者的預(yù)后。相比傳統(tǒng)的血漿置換，血漿灌流最突出的優(yōu)勢(shì)在于部分代替肝臟的解毒功能、直接清除血漿中的毒性分子，保證肝臟細(xì)胞及全身重要靶器官免受毒性分子的損傷[15]。但是，血漿灌流不能夠外源性補(bǔ)充血漿，因而代謝所必須的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、凝血因子等無(wú)法得到補(bǔ)充，需要聯(lián)合使用血漿置換和血漿灌流才能發(fā)揮兩種治療方法各自的優(yōu)勢(shì)[16]。因此，從理論上來(lái)講，這兩種方式的聯(lián)合會(huì)極大地增加疾病的治療效果，阻斷肝細(xì)胞的進(jìn)一步壞死，為肝細(xì)胞的再生提供良好的生存環(huán)境。本研究結(jié)果顯示，血漿置換和血液灌流聯(lián)合治療后，治療的總有效率明顯提高。血漿置換能補(bǔ)充凝血因子[17]。本研究中，觀察組TBIL、INR、NH3明顯低于對(duì)照組，ALB明顯高于對(duì)照組。國(guó)內(nèi)外學(xué)者也有類似的文獻(xiàn)報(bào)道[18,19]，提示血漿置換聯(lián)合血漿灌流確實(shí)有助于改善患者的肝功能。

血漿灌流的最大優(yōu)勢(shì)在于能夠以吸附的方式直接清除毒性代謝產(chǎn)物，減輕靶器官受到的損傷[20]。腎臟是肝功能衰竭患者除肝臟外最常見(jiàn)的受損器官，內(nèi)毒素、炎癥因子等會(huì)損害腎小球和腎小管，進(jìn)而造成肌酐、尿素氮等代謝產(chǎn)物無(wú)法經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，同時(shí)蛋白質(zhì)經(jīng)基底膜間隙漏出進(jìn)入尿液[21]。炎癥因子是造成靶器官功能損失的重要分子，其中C反應(yīng)蛋白是非特異性急性時(shí)相蛋白，能夠反映炎癥反應(yīng)程度；TNF-α是最早發(fā)生變化的炎癥因子，能夠直接造成組織損傷[22]；IL-6是趨化因子，具有放大炎癥反應(yīng)、促進(jìn)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的作用[23]。本研究顯示，血漿置換聯(lián)合血漿灌流能夠明顯降低患者血清CRP、TNF-α、IL-6水平，提示血漿置換聯(lián)合血漿灌流有助于清除炎癥因子。本研究還發(fā)現(xiàn)觀察組并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，與蔣玉鳳等[9]的研究結(jié)果一致，提示PE聯(lián)合PP治療有助于提高患者耐受性，并且降低發(fā)生并發(fā)癥的幾率。

本研究表明，血漿置換聯(lián)合血漿灌流有助于清除炎性因子，改善肝功能，提高治療效果。本研究的局限性在于觀察對(duì)象來(lái)自同一家醫(yī)院，且缺乏對(duì)肝功能、炎性因子的動(dòng)態(tài)觀察，更沒(méi)有觀察兩組患者的最終結(jié)局，所得結(jié)論可能會(huì)出現(xiàn)偏倚，有待于今后擴(kuò)大樣本展開(kāi)進(jìn)一步的研究。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組. 肝衰竭診治指南（2012年版）. 實(shí)用肝臟病雜志，2013，16（3）:210-216.

[2] Murakami K，Kawagishi N，Ishida K，et al. Fibrosing cholestatic hepatitis developing within one month after living donor liver transplantation for chronic hepatitis C-related cirrhosis:a case report. Transplant Proc，2014，46（3）:995-998.

[3] 吳剛，陳文，鄧存良，等. 小劑量血漿置換序貫血漿灌流對(duì)慢加急性肝衰竭患者療效觀察. 重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（25）:3281-3283.

[4] 汪亞玲，王亞萍，李暉，等. 非生物型人工肝與中藥結(jié)腸透析優(yōu)化治療肝衰竭的臨床研究.昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36（1）:94-99.

[5] Vaid A，Chweich H，Balk EM，et al. Molecular adsorbent recirculating system as artificial support therapy for liver failure:a meta-analysis.ASAIO J，2012，58（1）:51-59.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝衰竭與人工肝學(xué)組.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)重型肝病與人工肝學(xué)組.肝衰竭診療指南.中華內(nèi)科雜志，2006，45（12）:1053-1056.

[7] 蔣玉鳳，倪艷，肖慈君. 血漿置換聯(lián)合血漿灌流治療慢加急性肝衰竭療效分析. 傳染病信息，2012，25（4）:223-226.

[8] 王曉霖，齊剛. 血液凈化治療熱射病導(dǎo)致肝功能衰竭1例. 肝臟，2014，19（10）:806-807.

[9] 劉傳苗，徐靜，張莉，等. 血漿置換治療肝衰竭臨床分析. 實(shí)用肝臟病雜志，2012，15（3）:241-243.

[10] 許煊，余幫，祝彬，等. 血液凈化（人工肝）在急性肝功能衰竭患兒中的臨床應(yīng)用. 中華兒科雜志，2014，52（6）:433-437.

[11] 蔣玉鳳，倪艷，肖慈君. 血漿置換聯(lián)合血漿灌流治療慢加急性肝衰竭療效分析. 傳染病信息，2012，25（4）:223-226.

[12] Ince V，Aydin C，O tan E，et al. Comparison of plasmapheresis and molecular adsorbent recirculating system efficacy in graft failure after living donor liver transplantation.Transplant Proc，2013，45（3）:971-973.

[13] 余幫，許煊，祝彬，等. 血漿置換聯(lián)合連續(xù)性血液凈化濾過(guò)治療兒童急性肝衰竭.中國(guó)急救復(fù)蘇與災(zāi)害醫(yī)學(xué)雜志，2014，9（12）: 1091-1093.

[14] S hinoda M，Tilles A W，Kobayashi N，et al. A bioartificial liver device secreting interleukin-1 receptor antagonist for the treatment of hepatic failure in r ats.J Surg Res，2007，137（1）:130-140.

[15] 范晶華，韋嘉，段志文，等. 序貫應(yīng)用血漿置換聯(lián)合血漿灌流治療肝衰竭的臨床觀察. 昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31（3）:75-78，97.

[16] 譚友文，葉云，姜林仙，等. 血漿置換聯(lián)合持續(xù)血液濾過(guò)對(duì)肝功能衰竭患者短期生存期的影響.中華傳染病雜志，2014，32（4）: 243-246.

[17] 史應(yīng)龍，周紅衛(wèi)，謝愷慶，等. 不同血液凈化方式治療肝衰竭效果的差異. 中華肝膽外科雜志，2012，18（11）:875-876.

[18] 蘇春雄，雷任國(guó)，蘭玲鮮，等. 低置換量血漿轉(zhuǎn)換聯(lián)合血漿灌流治療肝衰竭的臨床研究. 廣西醫(yī)學(xué)大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，30（5）: 779-780.

[19] W iersema U F，Kim SW，Ro x by D，et al. Therapeutic plasma e xchange does not reduce vasopressor requirement in severe acute liver failure:a retrospective case series. BMC Anesthesiol，2015，15:30-33.

[20] O guchi Y，Tsurushima M，Tamura Y，et al. A case of hepatitis B virus reactivation in a patient with prior resolved hepatitis B infection during bevaci z umab plus F O LFIRI treatment. G an To Kagaku Ryoho，2013，40（11）:1561-1563.

[21] 吳紹宏，甘建和，黃小平，等. 白蛋白透析聯(lián)合血漿灌流治療肝衰竭的臨床觀察. 臨床肝膽病雜志，2014，30（5）:434-437.

[22] Traeger T，Mikulcak M，Eipel C，et al. Kupffer cell depletion reduces hepatic inflammation and apoptosis but decreases survival in abdominal se psis.Eur J Gastroenterol Hepatol，2010，22（9）: 1039-1049.

[23] 孫文錦.血漿置換對(duì)慢性乙型肝炎肝衰竭患者血清細(xì)胞因子及內(nèi)毒素的影響. 實(shí)用肝臟病雜志，2012，15（6）:576-577.

（收稿：2015-08-03）

（本文編輯：陳從新）

Plasma exchange combined with plasma perfusion in treatment of patients with liver failure

Fan Jinghua，Chen Hongying，Wang Hongtu，et al.
Department of Infection Diseases，F(xiàn)irst Affiliated Hospital，KunMing Medical University，KunMing 650032，Yunnan Province，China

Objective To study the effects of plasma exchange（PE）combined with plasma perfusion（PP）to treat patients with liver failure.Methods 46 patients with liver failure from June 2012 to July 2015 were selected as observation group，and the patients were treated by using PE combined with PP，and another 46 patients with liver failure from January 2007 to May 2008 were selected as control group，and they were treated by using PE alone.Total serum bilirubin（TBIL），albumin（ALB），thrombin original time international normalized ratio（INR），ammonia（NH3）were detected routinely，and serum C-reactive protein（CRP），tumor necrosis factorα（TNF-α），interleukin-6（IL-6）were detected by ELISA.Results The effective rates and total effective rates（41.3%，93.47%）in the observation group were significantly higher than in control group（21.74%，78.26%，P< 0.05）；Serum TBIL，INR，NH3，CRP，TNF-αand IL-6 levels in the observation group was（308.3±35.3）μmol/L，（1.6±0.2），（214.3±22.7）μmol/L，（7.4±1.1）mg/L，（1128.3±345.3）ng/L and（115.5±12.0）ng/L，significantly lower than in the control group[（326.1±38.4）μmol/L，（1.9±0.8），（267.5±26.1）μmol/L，（10.3±1.3）mg/L，（2012.3± 318.4）ng/L，（184.3±20.1）ng/L，P<0.05]；Serum ALB level in the observation group was（34.3±4.9）g/L，significantly higher than in the control group[（31.4±3.9）g/L，P<0.05]；The incidence of complications in the observation group was 19.6%，significantly lower than in the control group（36.1%，P<0.05）.Conclusions Plasma exchange and plasma perfusion are helpful to clear inflammatory cytokines，and improve liver function in patients with liver failure.

Liver failure；Plasma exchange；Plasma perfusion；Inflammatory cytokines

云南省教育廳項(xiàng)目（編號(hào)：2012Y019）；云南省高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)資助項(xiàng)目（編號(hào)：D-201219）

650032 昆明市昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科

范晶華，女，44歲，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師。主要研究方向：病毒性肝炎和肝衰竭的防治研究。E-mail:jinghua.fan@qq.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.015