拉米夫定聯合聚乙二醇干擾素初始和再治療慢性乙型肝炎合并脂肪肝療效觀察

許俊，黃敏

拉米夫定聯合聚乙二醇干擾素初始和再治療慢性乙型肝炎合并脂肪肝療效觀察

許俊，黃敏

目的分析應用拉米夫定聯合干擾素治療慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者的療效。方法隨機納入65例慢性乙型肝炎合并非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）初治和52例曾接受過核苷類藥物治療失敗的慢性乙型肝炎合并NAFLD患者，給予拉米夫定聯合聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNα-2a）治療48 w。采用熒光定量PCR法檢測血清HBV DNA，采用微粒子酶免分析法檢測血清HBV標志物。使用B超檢查診斷脂肪肝。結果在治療48 w時，初治組完全應答率為47.7%，而再治療組為28.8%，差異顯著（P＜0.05）；在治療24 w時，初治組患者血清HBV DNA低于不可檢測水平發(fā)生率為41.5%，顯著高于再治組的23.1%（P＜0.05），在治療第48 w時，達到86.2%，也顯著高于再治組的59.6%（P＜0.05）；在治療24 w時，兩組血清HBeAg/HBeAb轉換率無明顯差別，而在治療48 w時，初治組HBeAg/HBeAb血清轉換率明顯高于再治療組（72.3%對63.1%，P＜0.05）；在治療48 w時，兩組患者脂肪肝的改善率無明顯差異（46.2%對50.0%，P＞0.05）。結論核苷類藥物與干擾素聯合治療慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者療效確切，在初治患者療效更明顯。

慢性乙型肝炎；脂肪肝；拉米夫定；α-干擾素；治療

慢性乙型肝炎（CHB）和非酒精性脂肪性肝病（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是兩大主要慢性肝病。NAFLD在我國發(fā)達地區(qū)的患病率已高達15.35%，并呈不斷升高趨勢，導致CHB合并NAFLD患者持續(xù)增多[1]。臨床上還缺乏針對慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者的有效藥物治療[2]。一些研究認為合并脂肪肝可能影響患者對長效干擾素和核苷類藥物的抗病毒應答[3,4]，我們應用拉米夫定聯合聚乙二醇干擾素α-2a（Peg-IFNα-2a）初始治療合并NAFLD的CHB患者，比較了他們與因單用核苷類藥物治療無效而接受拉米夫定聯合Peg-IFNα-2a序貫治療患者的療效，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選取我院于2010年8月～2014年12月收治的合并NAFLD的CHB患者117例，其中初始治療組65例，男42例，女23例，平均年齡（43.6±7.8）歲；再治療組52例，男34例，女18例，平均年齡（42.5±6.5）歲。兩組性別、年齡和入組治療時血清病毒學和生化學指標差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。慢性乙型肝炎的診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》，且HBV DNA＞500 lg copies/mL，ALT＞60 U／L，或AST＞60 U／L。脂肪肝診斷符合《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》。排除其他病毒性肝炎、酒精性脂肪肝、肝豆狀核變性、寄生蟲感染、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病，排除合并糖尿病及心、腦、肺、腎等重要臟器嚴重疾患。

1.2治療方法在患者知情同意下，給予初始組拉米夫定（葛蘭素史克制藥公司）100 mg／d和Peg-IFNα-2a（上海羅氏制藥公司）180μg／w，治療48 w；再治療組患者先前曾單獨應用核苷類藥物治療無效，納入本研究時給予拉米夫定聯合Peg-IFNα-2a治療48 w，用法同初始組。

1.3檢測使用日本日立公司生產的HITACHI 717OS型生化分析儀檢測血生化指標；使用瑞士羅氏公司生產的自動熒光定量基因檢測儀檢測血清HBV DNA（試劑盒由上海科華生物工程有限公司提供）；采用微粒子酶免分析法（MEIA）檢測血清HBV標志物。

1.4腹部B超檢查依據《非酒精性脂肪性肝病診療指南（2010年修訂版）》進行。

1.5療效評定標準完全應答HBV DNA轉陰，HBeAg血清轉換，ALT正常；部分應答：HBV DNA轉陰、HBeAg血清未出現轉換或ALT未正常；無應答：上述各項指標無一轉陰，血清HBeAg未轉換[5]。脂肪肝療效評價：治愈：肝臟B超復查脂肪肝特征消失；顯效：B超對脂肪肝的分級降低一個級別；好轉：B超聲像圖好轉，但未達到下降一個級別；無效：B超聲像圖未變化，甚至加重[5]。

1.6統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件，計數資料采用x2檢驗，顯著性差異標準為P＜0.05。

2結果

2.1兩組療效比較在治療24 w和48 w，兩組療效見表1、表2。

表1兩組療效（%）比較

表2兩組治療48 w綜合應答率（%）比較

2.2兩組治療前后脂肪肝情況的變化兩組患者治療48 w時，初始組和再治療組B超診斷脂肪肝的改善率分別為46.2%和50%（P＞0.05，表3）。

表3 兩組治療后脂肪肝變化情況

3 討論

國內外對CHB合并NAFLD的研究主要認為CHB患者發(fā)生肝脂肪變與宿主的代謝因素有關，對合并NAFLD是否影響CHB患者對抗病毒治療的療效則研究尚無一致的結論[6]。新近研究指出CHB合并NAFLD患者肝細胞脂肪變與肝纖維化進展有關，而與病毒載量無關。一些臨床研究則發(fā)現，合并NAFLD的CHB患者在抗病毒治療過程中生化學常常不應答[7,8]。所以，目前臨床上有關合并NAFLD是否影響CHB患者對抗病毒治療的療效研究暫無一致的結果。

本研究結果顯示，無論是初始治療還是再治療，拉米夫定聯合干擾素均顯示出良好的抗病毒效果。在治療48 w時，兩組生化學應答有明顯差異，初始組的效果明顯優(yōu)于再治療組，初始組完全應答率為47.7%，而再治療組為28.8%。在治療24 w時，初始組HBV DNA低于不可測水平的比例達到41.5%，在治療第48 w時達到86.2%，而再治療組分別為23.1%和59.6%。在治療24 w時，兩組HBeAg/HBeAb血清轉換率無明顯差別，而在治療48 w時，兩組HBeAg/HBeAb轉換率有明顯差別。在治療對脂肪肝的療效方面，在治療48 w時兩組總有效率分別為46%和50%，無顯著性差異。

拉米夫定抗病毒的機制是抑制DNA多聚酶和逆轉錄酶活性，進而終止HBV復制，是最早用于治療CHB的核苷類藥物，其起效迅速、安全性高、無明顯的不良反應，可迅速降低患者血清HBV DNA水平[9]，目前已被臨床廣泛用于治療合并NAFLD的CHB患者。但拉米夫定基因耐藥每年以14%～32%遞增，第5年后高達60%～70%。在此期間發(fā)生耐藥的比例也逐年增加。干擾素作為一種糖蛋白，不能直接滅活病毒，其主要作用于細胞受體，使細胞內產生抗病毒蛋白，以阻斷細胞內的病毒復制。干擾素適用于HBV DNA低水平患者，因此對高水平HBV DNA患者，應用拉米夫定降低HBV DNA，可望提高干擾素的療效。另外，干擾素的作用目標是已感染HBV的肝細胞，而拉米夫定僅能抑制HBV DNA，并不能完全清除肝細胞內HBV。兩者聯合應用，可在HBV復制過程的多個位點進行干擾，使HBV復制終止，同時聯用也可增加抗病毒活性，降低耐藥，故兩者聯合理論上是合理的。單一核苷類似物，如拉米夫定、恩替卡韋等，尚不足以清除多數慢性HBV感染者體內病毒，且可能誘導耐藥病毒出現。本研究提示早期聯合應用可以提高合并NAFLD的CHB患者的治療療效，但對肝脂肪變療效不明顯，可能是因為CHB患者肝脂肪變主要與肥胖、胰島素抵抗及其代謝紊亂有關，而與HBV DNA載量和HBeAg是否陽性無關[10]

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（收稿：2015-08-10）

（本文編輯：陳宗炳）

Cl i ni c al ob s er v at i on of la m iv u di n e a nd p eg y la t ed in t er f er o n-α-2 a i n t r ea t me n t o f n a ve an d r e cu r re n t p at i en t s w it h c h ro n i c h ep a ti t is B c om p li c at e d b y f at t y l iv e r

Xu Jun,Huang Min.
Department of gastroenterology,Chongming Branch, Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 202150

Hepatitis B; Fatty liver; Lamivudine;Pegylated interferon-α-2a; Therap

202150 上海市交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院崇明分院消化科

許俊，女，42歲，大學本科，副主任醫(yī)師。主要從事慢性肝病的診治工作，E-mail:zhjjxj@163.com

黃敏，E-mail:zhjjxj@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.02.022