對二氧環己酮與Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸無規共聚物的合成及其共聚反應機理

王 冰， 董 軍， 陳棟梁， 熊成東

(1. 川北醫學院 基礎醫學院 化學教研室，四川 南充 637000；

2. 中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都 610041)

·研究簡報·

對二氧環己酮與Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸無規共聚物的合成及其共聚反應機理

王 冰1， 董 軍1， 陳棟梁2*， 熊成東2

(1. 川北醫學院 基礎醫學院 化學教研室，四川 南充 637000；

2. 中國科學院 成都有機化學研究所，四川 成都 610041)

通過對二氧環己酮與Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-羧酸酐本體共聚的方法制備了聚對二氧環己酮-Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸的無規共聚物(PPCLAs)，其結構1H NMR和GPC表征。考察了聚合反應時間及催化劑用量對PPCLAs平均分子量的影響，并提出了“先競爭引發，再大分子間縮聚”的共聚反應機理。

聚對二氧環己酮；Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸； 無規共聚物； 合成； 共聚機理

聚對二氧環己酮(PPDO)是脂肪族聚酯的一種，具有良好的生物相容性及生物可降解性，目前已被用在生物醫學領域，如藥物控釋體系[1]、血管移植物[2]、骨釘[3]及組織工程支架[4]，用PPDO制成的縫合線已被FDA批準用作婦科縫合材料。然而，其固有的疏水性及缺乏可反應官能團的特點限制了其在生物醫學領域進一步廣泛地應用。共聚是調節PPDO各項性能的重要手段，例如與聚乙二醇(PEG)及聚乙烯醇(PVA)等親水性大分子共聚可以改善PPDO的親水性能，與丙交酯(LA)、乙交酯(GA)及ε-己內酯(CL)等脂肪族聚酯單體共聚可打亂其分子鏈的規整排列從而影響其結晶性能[5-9]。然而，與以上被廣泛研究的聚合物及單體的共聚并不能賦予PPDO可反應的官能團從而使其被進一步修飾。近年來，隨著對脂肪族聚酯共聚物研究的不斷深入，脂肪族聚酯單體與α-氨基酸的共聚物受到了廣泛關注，α-氨基酸具有優異的生物相容性，并且氨基酸種類豐富且具備多種官能團，通過共聚可以為脂肪族聚酯提供多種可反應性官能團[10-11]。因此，選擇適合的氨基酸與對二氧環己酮(PDO)進行共聚可賦予PPDO可反應的官能團，并且共聚帶來的相關親水性官能團還能使PPDO的親水性得以提升。

鑒于此，本文以L-賴氨酸(L-Lys)的衍生物Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-羧酸酐(NCA)與PDO共聚制備Nε-芐氧羰基-L-Lys與PDO的共聚物(PPCLAs, Scheme 1)，其結構和分子量經1H NMR和凝膠滲透色譜法(GPC)表征。并研究了共聚機理，以期為共聚物的制備最優條件的選擇提供可參考的依據。此外，PPCLA制備成功之后，經過催化氫化脫除Nε-芐氧羰基-L-Lys結構單元的芐氧羰基可以使氨基裸露出來，從而達到通過與一種單體共聚，同時使PPDO具備可反應官能團及更好親水性的目的。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV 300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；Waters凝膠滲透色譜儀(GPC， Waters1515 HPLC泵、HT4&5聚苯乙烯柱,Waters2414型視差折光檢測器)。

NCA按文獻[12]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) PPCLAs的合成(以PPCLA-1為例)

在50 mL圓底燒瓶中依次加入NCA 0.72 g(2.45 mmol)， PDO 5.00 g(49.0 mmol)和辛酸亞錫4.05 g，抽真空后封閉，攪拌下于95 ℃(油浴)反應72 h。用氯仿/乙醚體系將粗產物溶解/沉淀2～3次，除去未反應的單體及低聚物得白色粉末PPCLA-1 3.65 g，收率73%；1H NMRδ： 7.29(m, 5H, PhH), 5.05(m, 2H, i-H), 4.32(t, 2H, c-H), 4.16(s, 2H, a-H), 3.77(t, 2H, b-H), 3.70(m, 1H, d-H), 3.15(m, 2H, h-H), 1.35(m, 6H, e,f,g-H)。

改變投料比和反應時間，用類似方法合成PPCLA-2～ PPCLA-7，其制備條件和實驗結果見表1。

2 結果與討論

PPCLA-1粗產物的1H NMR譜圖見圖1。由圖1可見，PPCLA-1被成功制備，通過圖中標記為c與c′峰面積的比值可獲得PDO的轉化率，從而進一步得到NCA的轉化率，各個反應條件下的轉化率及聚合物的平均分子量見表1。為了直觀地比較聚合反應條件對聚合結果的影響，本文將PPCLA的平均分子量及轉化率隨反應時間及催化劑用量的變化繪于圖2～5中。從圖2～5可以看出，在固定催化劑用量時，PPCLA的分子量隨著聚合反應時間的延長而增大，固定反應時間時，PPCLA的分子量隨著催化劑用量的增大而先增大后減小。但是，PDO及NCA這兩種單體的轉化率卻不隨催化劑用量及反應時間的變化而發生有規律的變化。PDO的聚合反應是平衡反應，聚合反應都是在同一溫度下進行的，所以PDO的轉化率基本保持在75%。

Scheme 1

樣品n(PDO)∶n(Cat)反應時間/hMn/103g·mol-1Mw/103g·mol-1PDO轉化率/%NCA轉化率/%mol%ofL-LysinPPCLAPPCLA-15000723340511073.579.75.02PPCLA-25000964302675279.596.85.74PPCLA-350001204582726676.479.64.95PPCLA-43500723846610978.284.85.14PPCLA-52000723695569677.691.65.76PPCLA-62000963528554877.873.64.52PPCLA-720001203914556376.080.85.05

為了解釋在單體轉化率不變的條件下，共聚物分子量隨聚合物的變化，本文提出了兩種單體共聚的共聚機理(Scheme 2)。 NCA的聚合溫度低于PDO,因此在反應開始之初，體系溫度尚未達到PDO聚合溫度時，NCA會在辛酸亞錫催化下先發生聚合反應，生成Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸的寡聚物(1)，之后在體系溫度達到PDO可聚合溫度之后，PDO單體開始聚合，PDO寡聚物鏈端的羥基又可引發NCA聚合得到預聚物化合物(2)，而1鏈端的氨基又可引發PDO進行聚合得到預聚物化合物(3)，最后2和3自身及相互之間發生大分子間的擴鏈反應得到最終共聚物PPCLA。根據反應機理，PPCLA的形成需要經過大分子間的擴鏈反應，因此其分子量隨著聚合反應時間的延長而增大。而在固定反應時間時，加大催化劑用量，NCA聚合速率變快，在PDO開始聚合之前，發生聚合的NCA比例增加，生成的1分子量變大，1可以作為PDO的引發劑，1的分子量增大就意味著PDO的生長中心減少，預聚物2和3的分子量就會變大，最終得到的共聚物PPCLA的分子量也變大,當催化劑用量進一步增加，聚合物生成速率進一步加快，到達平衡分子量時間短，72 h內可能發生熱解反應故聚合物分子量又有些許下降。可見，通過以上機理可以解釋共聚物分子量隨反應時間及催化劑用量的變化規律，具有一定的合理性。為了進一步驗證這一機理的合理性，我們進一步提高催化劑用量，研究共聚物分子量隨反應時間的變化，結果見圖6。由圖6可見，當n(PDO)/n(Cat)為2 000時，PPCLA的分子量基本不隨反應時間的延長而發生變化，根據上述機理，當催化劑用量高達一定值時，預聚物的生成速率會進一步提高，因此在相對較短的時間內預聚物間的大分子擴鏈反應就可以完成，再延長反應時間分子量也不會發生明顯變化，甚至會由于高溫降解而略有降低。因此進一步提高催化劑用量后聚合物分子量隨反應時間的變化規律也符合本文提出的機理，進一步驗證了機理的合理性。

δ

Reaction time/h

Figure 2 The variation of average molecular weights

of PPCLA with reaction time

*n(PDO)∶n(Cat)=5 000。

n(PDO)∶n(Cat)

Reaction time/h

Figure 4 The conversions of PDO under different

polymerization conditions

*r=n(PDO)∶n(Cat)。

Reaction time/h

Scheme 2

Reaction time/h

Figure 6 The variation of average molecular weights of

PPCLA with reaction time

*n(PDO)/n(Cat)=2 000。

3 結論

通過對二氧環己酮與Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-羧酸酐的共聚反應制備了聚對二氧環己酮-Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸的無規共聚物(PPCLAs)，并通過分析共聚物分子量隨反應條件的變化提出了共聚反應的反應機理，該機理可以成功解釋共聚物分子量隨聚合反應條件的變化而發生的變化。通過進一步提高聚合反應中催化劑的用量驗證了機理的合理性。PPDO分子鏈中L-Lys結構單元的引入可以在賦予PPDO可反應官能團的同時，提高共聚物的親水性，為共聚物的制備最有條件的選擇提供了依據。

[1] Saito N, Okada T, Horiuchi H,etal. A biodegradable polymer as a cytokine delivery system for inducing bone formation[J].Nat Biotech,2001,19(4):332-335.

[2] Greisler H P, Petsikas D, Lam T M,etal. Kinetics of cell proliferation as a function of vascular graft material[J].J Biomed Mater Res,1993,27(7):955-961.

[3] Cady R B, Siegel J A, Mathien G,etal. Physeal response to absorbable polydioxanone bone pins in growing rabbits[J].J Biomed Mater Res,1999,48(3):211-215.

[4] Yang K K, Zheng L, Wang Y Z,etal. ABA triblock copolymers from poly(p-dioxanone) and poly(ethylene glycol)[J].J Appl Polym Sci,2006,102(2):1092-1097.

[5] Remant Bahadur K C, Arya S, Raj Bhattarai S,etal. Amphiphilic triblock copolymer based on poly(p-dioxanone) and poly(ethylene glycol):Synthesis,characterization,and aqueous dispersion[J].J Appl Polym Sci,2007,103(4):2695-2702.

[6] Wang X L, Mou Y R, Chen S C,etal. A water-soluble PPDO/PEG alternating multiblock copolymer:Synthesis,characterization,and its gel-sol transition behavior[J].Eur Polym J,2009,45(4):1190-1197.

[7] Wu G, Chen S C, Zhan Q,etal. Well-defined amphiphilic poly(p-dioxanone)-grafted poly(vinyl alcohol) copolymers:Synthesis and micellization[J].Polym Sci Part A:Polym Chem,2010,48(21):4811-4822.

[8] Chen R, Hao J Y, Xiong C D,etal. Rapid synthesis of biodegradable poly(epsilon-caprolactone-co-p-dioxanone) random copolymers under microwave irradiation M[J].Chinese Chem Lett,2010,21(2):249-252.

[9] Zhao H Z, Hao J Y, Xiong C D,etal. Different crystallinity of poly(d,l-lactide-co-p-dioxanone) copolymers acquired by control of chain microstructure [J].Chinese Chem Lett,2009,20(12):1506-1509.

[10] Sanson C, Schatz C, Le Meins J F,etal. Biocompatible and biodegradable poly(trimethylene carbonate)-b-poly(l-glutamic acid) polymersomes:Size control and stability[J].Langmuir,2009,26(4):2751-2760.

[11] Rong G Z, Deng M X, Deng C,etal. Synthesis of poly(ε-caprolactone)-b-poly(γ-benzyl-l-glutamic acid) block copolymer using amino organic calcium catalyst[J].Biomacromolecules,2003,4(6):1800-1804.

[12] Daly W H, Poché D. The preparation ofN-carboxyanhydrides of [alpha]-amino acids using bis(trichloromethyl) carbonate[J].Tetrahedron Lett,1988,29(46):5859-5862.

Poly(p-dioxanone-co-Nε-carbobenzoxy-L-lysine):Synthesis and Mechanism of Copolymerization

WANG Bing1, DONG Jun1, CHEN Dong-liang2*, XIONG Cheng-dong2

(1. Department of Chemistry, School of Basic Medical Science, North Sichuan Medical University, Nanchong 637000, China;2. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China)

The copolymers(PPCLAs), poly(p-dioxanone-co-Nε-carbobenzoxy-L-lysine), were synthesized by bulk copolymerization ofp-dioxanone withNε-carbobenzoxy-L-lysine-N-carboxyanhydride. The structures were characterized by1H NMR and GPC. The effects of catalyst quantities and reaction time on the average molecular weights of PPCLAs were investigated. The copolymerization mechanism was deduced as “competitive initiate-condensation polymerization between macromolecules”.

poly(p-dioxanone);Nε-carbobenzoxy-L-lysine; random copolymer; synthesis; copolymerization mechanism

2015-04-14； 修訂日期： 2016-02-05

四川省教育廳重點項目(自然科學)(15ZA0207)

王冰(1987-)，女，漢族，河北寧晉人，博士，主要從事脂肪族聚酯單體與氨基酸衍生物的共聚研究。 E-mail: wangbing1987_0909@126.com

陳棟梁，研究員， Tel. 028-85229122, E-mail: dlchen@cioc.ac.cn

O63

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15149