炎癥免疫反應軟調節

魏 偉

（安徽醫科大學臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點實驗室，抗炎免疫藥物安徽省協同創新中心，安徽合肥 230032）

炎癥免疫反應軟調節

魏 偉

（安徽醫科大學臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點實驗室，抗炎免疫藥物安徽省協同創新中心，安徽合肥 230032）

炎癥反應和免疫反應在整體、組織、細胞和分子等各層次密不可分。該文提出炎癥免疫反應（inflammatory immune responses，IIR）是機體炎癥免疫相關細胞依據內外環境變化所表現出的適度或異常的系統反應；簡述了參與IIR的炎癥免疫細胞（巨噬細胞、樹突細胞、T細胞、B細胞等及其亞型）、非炎癥免疫細胞（如膠質細胞、內皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞、滑膜細胞、肝細胞等）及細胞因子/受體信號轉導的研究進展，指出了目前臨床上使用的影響IIR藥物存在的問題，提出炎癥免疫反應軟調節（soft regulation of inflammato-ry immune responses，SRIIR）是研發治療IIR相關疾病創新藥物的新方向。

炎癥免疫反應；炎癥免疫反應軟調節；免疫細胞；細胞因子；信號轉導；新藥發現

人們熟知炎癥反應和免疫反應的基本概念、作用和機制，常常將它們分開來研究和描述，其實炎癥反應和免疫反應在整體、組織、細胞和分子等各層次是密不可分的系統反應。炎癥免疫反應（inflammatory immune responses，IIR）是機體炎癥免疫相關細胞依據內外環境變化所表現出的適度或異常的系統反應，適度的IIR對于保護機體免受內外環境病理損害具有重要作用；但過度的IIR是多個系統疾病發生發展的病理基礎。IIR紊亂的機制十分復雜，可導致整體、器官、細胞和分子的平衡改變，尤其是慢性復雜性疾病的進展性病變，IIR是其主要病理特征。調節IIR的動態平衡，使機體功能恢復生理狀態，是藥物的理想研發策略和努力方向。

目前臨床上使用的藥物如非甾體抗炎免疫藥、甾體抗炎免疫藥（糖皮質激素類）、免疫抑制藥（化學藥、生物藥）、中藥天然藥物等在IIR相關疾病的治療中發揮了較好療效，但出現的不良反應尤其是肝、腎、胃腸、呼吸、血液、心血管、骨髓、神經、惡性感染、誘發腫瘤等嚴重毒性令人困惑。臨床使用的參與IIR活化關鍵分子的選擇性抑制劑如環氧化酶亞型（COX-2抑制劑）、細胞亞型（CD20單抗）、激酶亞型（JAK3抑制劑）、細胞因子及受體（TNF抑制劑）等，雖療效明顯，但嚴重不良反應時常發生，在抑制IIR所致病理反應的同時，也損害了機體細胞的生理功能，對于需要長期用藥的慢性疾病更是如此。

因此需要研發控制IIR相關細胞過度活化且不損害其生理功能的藥物，即炎癥免疫反應軟調節（soft regulation of inflammatory immune responses，SRIIR）藥物。SRIIR藥物不是對細胞功能、基因和蛋白表達或活性的完全抑制，而是選擇性調控其異常活性至生理水平，以恢復細胞的動態平衡，發揮治療作用，并盡量減少不良反應。

1 炎癥免疫反應

一般認為，炎癥反應和免疫反應是疾病過程中兩個不同的病理生理過程，筆者在2005年人民衛生出版社出版的《抗炎免疫藥理學》一書概述中，已經介紹了徐叔云教授1982年提出的“炎癥和免疫是一個問題的兩個側面，兩者相互重疊不可分割”的學術觀點，它們涉及許多共同的細胞類型（如巨噬細胞、淋巴細胞等）、細胞因子（白介素類、前列腺素等）、化學介質與發病機制；建立了抗炎免疫藥理學科，極大地推動了我國抗炎免疫藥物的基礎與臨床研究和人才培養［1］。

30多年來，隨著各學科的理論、方法的發展和新藥的開發，尤其是對臨床使用藥物的療效和安全性的不斷認識，炎癥免疫反應相關疾病不僅僅包括傳統認識的系統性自身免疫病如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、原發性干燥綜合征、系統性血管炎等和器官特異性自身免疫病如慢性淋巴細胞性甲狀腺炎、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力、潰瘍性結腸炎、肺出血腎炎綜合征、類天皰瘡、原發性膽汁性肝硬化、多發性硬化癥、急性特發性多神經炎等，炎癥免疫反應幾乎已涉及到各系統疾病和腫瘤的發生發展，是多種疾病的基本病理特征和藥物治療的主要環節。

炎癥反應和免疫反應不僅是密不可分和相互重疊的一個問題的兩個方面，從機體的生理生化反應、疾病的病理機制及對藥物的反應來看，炎癥反應與免疫反應沒有本質的區別，其是機體炎癥免疫相關細胞依據內外環境變化所表現出的適度或異常的系統反應，應稱為“炎癥免疫反應”（IIR）。參與IIR的細胞除了炎癥免疫細胞（如巨噬細胞、樹突細胞、T細胞、B細胞、NK細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞）及其亞型等，還涉及許多非炎癥免疫細胞（如膠質細胞、內皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞、滑膜細胞、肝細胞等）。各種細胞因子與相應的受體作用，通過不同的或類似的信號通路影響細胞功能，表現出非特異性或特異性、先天性或獲得性、急性或慢性等不同特征的IIR。類風濕關節炎的病理反應具有典型的IIR特征，細胞因子介導的IIR在類風濕關節炎的全身組織器官病變、滑膜炎啟動和加重及關節的破壞中發揮核心作用［2－3］。

1.1 IIR相關細胞

1.1.1 IIR相關的炎癥免疫細胞及其亞型 巨噬細胞（mac-rophage）源自單核細胞，參與先天性免疫和獲得性免疫反應，在多個疾病的發生發展中具有重要作用。研究表明，M1型巨噬細胞產生促炎因子，抑制胰島素信號，M2型巨噬細胞減少脂肪組織炎癥，增強胰島素敏感性；PGE2通過旁分泌作用激活cAMP-CREB通路，促進M2型巨噬細胞的極化，下調肥胖所致的胰島素耐受［4］。樹突細胞（dendritic cell，DC）分為髓系DC（DC1）和淋巴系DC（DC2）兩類，起源于多能造血干細胞，但它們的前體細胞不同，DC1的前體是外周血中的單核細胞，與單核細胞及中性粒細胞有共同祖先；而DC2的前體是漿細胞樣T細胞，與T細胞、B細胞和NK細胞有共同祖先。單核細胞來源的DC（monocyte-derived dendritic cells，moDC）在感染、炎癥和同種異體反應時明顯增加，moDC與組織中傳統DC（conventional DC，cDC）的功能區別尚不清楚。在直接或間接呈遞抗原誘導CD4＋T細胞增殖上，moDC的作用比cDC低20倍；但在誘導Th1和Th17分化上分別比cDC高8倍和2倍；moDC可明顯減少cDC刺激T細胞增殖的能力，該作用與其促進NO產生有關［5］。

LPS誘導骨髓來源DC（bone marrow-derived DC，BM-DC）成熟，IgM抗白細胞抗體能將LPS活化的BMDC轉換為調節性BMDC（DCreg），此過程需要IL-10和PD1表達以及CD40和p65 NF-κB磷酸化的下調，有利于對組織損傷的保護［6］。

T細胞（T lymphocyte）來源于骨髓的多能干細胞，在胸腺激素的誘導下分化成熟，經血液分布至外周免疫器官，并可經淋巴管、外周血和組織液等進行再循環，有利于免疫應答，較長期保持免疫記憶。T細胞的細胞膜上有許多表面抗原和表面受體。T細胞分為不同亞群：初始、效應、記憶T細胞，αβ＋T細胞和γδ＋T細胞，Th、CTL和Treg細胞等。研究表明，FoxP3＋Treg細胞在免疫耐受中發揮根本作用，以其轉錄和功能表型區別于常見CD4＋T細胞（conventional CD4＋T cells，Tconv）。Treg細胞對TCR介導的信號通路和節點的激活如CD3ζ，SLP76，Erk1/2，AK T，S6的磷酸化有廣泛抑制作用［7］。IL-12、IL-23、IL-17A、IL-17RA等均是Th17細胞產生的重要炎癥免疫因子，它們的抑制劑對克隆病、類風濕關節炎、銀屑病關節炎、強直性關節炎、非感染性葡萄膜炎和多發性硬化癥等有效，但Th17細胞不同的細胞因子有其不同的信號調控機制［8］。在腦脊髓炎的高峰期，從中樞神經和淋巴結中分離Th17細胞，利用單細胞RNA-seq探討調節Th17細胞致病性和多樣性的分子機制，研究發現，Gpr65、Plzp、Toso和Cd5l等4個基因與此有關［9］。

B細胞（B lymphocyte）來源于骨髓的多能干細胞，成熟B細胞經外周血進入脾臟、淋巴結，在抗原刺激后，分化增殖為漿細胞，合成抗體。B細胞的細胞膜上有大量表面抗原及表面受體。B1細胞為T細胞非依賴性細胞，B2為T細胞依賴性細胞。B細胞在體內存活的時間較短，僅數天至數周，但記憶細胞在體內可長期存在。哺乳類B細胞的分化可經歷前B細胞、未成熟B細胞、成熟B細胞、活化B細胞和漿細胞5個階段，其中前B細胞和未成熟B細胞的分化在骨髓中進行，是抗原非依賴的；成熟B細胞在抗原刺激后成為活化B細胞是抗原依賴的，并繼續分化為合成和分泌抗體的漿細胞，此階段主要在外周免疫器官中進行。

B細胞同樣存在調節亞型即調節性B細胞（regulatory B cell，Breg細胞），在控制炎癥免疫相關疾病免疫應答、介導免疫耐受中可能發揮重要作用。Breg通過分泌抑制性細胞因子IL-10、IL-35和TGF-β負性調控炎癥免疫相關疾病的病理過程，TLRs/MyD88信號轉導通路在介導Breg功能中起到關鍵作用。但Breg細胞的發生、亞型、細胞生物學特性以及在病程中的角色等問題不是很清楚［10－12］。

1.1.2 IIR相關的非炎癥免疫細胞 膠質細胞（glial cell），包括中樞神經系統的星形膠質細胞、少突膠質細胞、小膠質細胞和周圍神經系統的施萬細胞（schwann，雪旺細胞）、衛星細胞（被囊細胞）等。膠質細胞參與IIR。中樞神經系統的星形膠質細胞、小膠質細胞是先天炎癥免疫細胞，其IIR常不依賴于外周先天性/適應性免疫相互作用。星形膠質細胞、小膠質細胞也參與了中樞神經系統浸潤的T細胞與先天免疫系統細胞的交叉對話［13］。

內皮細胞（endothelial cell，EC），分布于腦、血管、淋巴結、肺、肝臟、脾臟等組織器官中，血管EC不僅能完成血液和組織液的代謝交換，且能合成和分泌多種生物活性物質，保證血管正常的收縮和舒張并參與IIR。IIR促進了動脈粥樣硬化的形成和同種異體移植排斥，IL-1α從壞死的平滑肌細胞（smooth muscle cell，VSMC）釋放后，激活先天性和適應性免疫，誘導血管炎癥；同樣，IL-1α從EC釋放后，參與了同種異體移植排斥。受損的VSMC產生IL-1α激活鄰近的EC，壞死的EC能夠激活鄰近的正常EC和VSMC，導致炎性因子的釋放，上調黏附分子，因而增強炎癥免疫反應［14］。

上皮細胞（epithelial cell），位于皮膚或腔道表層的細胞。上皮細胞在維持機體器官內穩態和病原體防護中發揮重要作用，維持內穩態和不適當的炎癥免疫激活之間的平衡極其復雜，人們的呼吸道黏膜每天都暴露在數以億計的抗原顆粒威脅中，上皮細胞承受著巨大壓力。研究表明，上皮細胞來源的TGF-β在肺部免疫反應中起到中心作用，缺乏上皮細胞來源TGF-β的小鼠2型先天性淋巴樣細胞減少，導致IL-13減少，表現出氣道高敏性；TGF-β通過作用于TGF-βRII增強先天性淋巴樣細胞的活性［15］。

成纖維細胞（fibroblast），是結締組織中最常見細胞，由胚胎期的間充質細胞分化而來。根據細胞不同的功能活動狀態，分為成纖維細胞和纖維細胞二型，此二型細胞可互相轉化。癌癥相關成纖維細胞（cancer-associated fibroblast， CAF）在血管新生、侵襲和轉移中有重要作用，構成腫瘤特殊的微環境。在頭頸部鱗癌研究發現，CAF表達共調節分子B7H1和B7DC，但正常成纖維細胞不表達。CAF中的IL-6、CXCL8、TNF、TGF-β1和VEGF的基因表達水平升高，CAF培養上清明顯抑制T細胞增殖，誘導T細胞凋亡，并向Treg細胞分化。在腫瘤微環境中CAF與腫瘤細胞協同作用，建立了有利于腫瘤免疫逃逸的免疫抑制網絡［16］。

滑膜細胞（synoviocyte），包括巨噬細胞樣（A型）：細胞表面有絲狀偽足，有囊泡、線粒體、溶酶體、胞質纖維和高爾基體，具有吞噬功能；成纖維樣（B型）：細胞缺少上述特征，但含有高濃度的內質網，具有合成多種蛋白質的功能。滑膜細胞不僅是炎癥免疫細胞作用的“被動細胞”，而且是影響炎癥免疫細胞的“主動細胞”，與炎癥免疫細胞之間形成了復雜的IIR調控關系［17］。

肝細胞（hepatocyte），有血竇面、膽小管面、細胞連接面3種功能面，細胞器發達，粗面內質網合成白蛋白、纖維蛋白原、凝血酶原、脂蛋白和補體等，滑面內質網參與生物轉化和代謝，高爾基復合體參與蛋白的加工和膽汁排泌。采用肝細胞特異性TAK1（TGF-β-activated kinase 1）缺失（hepatocyte-specific deletion of Tak1，Tak1ΔHep）小鼠，觀察肝損傷、炎癥、纖維化和肝細胞癌的發生發展，結果發現，TGF-β、TGF-βR2 和p-Smad2/3水平明顯升高，在1個月發展為肝纖維化，9個月發展為肝細胞癌。注射二硝基二乙基胺可誘導野生型小鼠出現肝細胞癌，但難以在肝細胞特異性TGF-βR2缺失（hepatocyte-specific deletion of Tgfbr2，Tgfbr2ΔHep）小鼠誘導成功［18］。

系膜細胞（mesangial cell），腎小球系膜是位于腎小球毛細血管袢之間的一種特殊間充質，由系膜細胞和系膜基質組成。系膜細胞具有分泌細胞基質、腎素、產生細胞因子、吞噬和清除大分子物質等多種功能。糖尿病腎病是終末期腎病的主要原因和心血管疾病主要危險因素之一，系膜細胞參與了糖尿病腎病的IIR。高糖可致系膜細胞高表達氧化應激、炎癥小體和mTOR相關基因，上調Th1基因表達，下調Th2相關基因表達，啟動并維持IIR，導致糖尿病腎病［19］。

1.2 炎癥免疫細胞因子及受體信號轉導通路 炎癥免疫相關細胞產生的細胞因子眾多，包括白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子超家族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。細胞因子在體內通過旁分泌、自分泌或內分泌等方式發揮作用，具有多效性、重疊性、拮抗性、協同性等多種生理特性，參與多種生理功能調節［20－21］。細胞因子通過與細胞表面的細胞因子受體特異結合后發揮其生物學效應，包括細胞增殖和分化、細胞因子合成、細胞代謝等。細胞因子的作用具有網絡性的特點，每種細胞因子可作用于多種細胞，每種細胞可受多種細胞因子的調節，不同細胞因子之間具有相互協同或相互制約的作用，人們對細胞因子網絡的認識遠不清楚。

細胞因子信號轉導的研究成果明顯，細胞通過胞膜或胞內受體感受信號分子，經胞內信號轉導系統轉換，影響細胞功能。水溶性信號分子及前列腺素類與胞膜受體結合，啟動胞內信號轉導；脂溶性信號分子可進入胞內，與胞質或核內受體結合，改變靶基因的活性。細胞信號轉導所涉及的受體包括：（1）膜受體：環狀受體（離子通道型受體）、蛇型受體（7個跨膜α-螺旋受體，如G蛋白偶聯型受體）、單跨膜α-螺旋受體（酪氨酸蛋白激酶受體、非酪氨酸蛋白激酶受體）；（2）胞內受體：位于胞質或胞核，與信號分子結合后，可結合DNA順式反應元件，活化基因轉錄及表達。細胞信號轉導途徑主要包括：（1）G蛋白偶聯信號轉導途徑（G蛋白，腺苷酸環化酶，cAMP、PKA、PLC、IP3、DG、Ca2＋、PKC等）；（3）受體酪氨酸蛋白激酶信號轉導途徑（TPK、JAK、STAT、Ras、MAPK、PKC、PI3K、AKT等）；（4）非受體酪氨酸蛋白激酶途徑（受體本身不具有TPK活性，配體以細胞因子為主，配體與受體結合使受體二聚化或三聚化后，可引發多種信號轉導級聯反應）；（5）受體鳥苷酸環化酶信號轉導途徑（鳥苷酸環化酶、cGMP、PKG等）；（6）核受體信號轉導途徑（熱休克蛋白、激素反應元件等）［22－26］。

1.3 抑制IIR是藥物作用的“利”與“弊”之因 本文關注的是炎癥免疫細胞、細胞因子及其信號的動態平衡。在研制治療藥物時，往往設法做到對細胞因子致病作用的抑制，但由此帶來的嚴重不良反應與破壞細胞因子生理功能和網絡平衡密切相關。如白細胞介素類細胞因子目前至少發現了38個（IL-1…IL-38），在炎癥免疫細胞的成熟、活化、增殖和調節等過程中發揮重要作用，參與機體的多種生理反應及病理反應。如IL-6促進T細胞IL-2受體表達，增強IL-1β和TNF-α對Th細胞致有絲分裂作用，誘導急性期反應蛋白合成，促進B細胞增殖、分化并產生抗體，促進骨髓造血功能等，一旦IL-6及其受體信號活性被完全抑制，可導致免疫功能低下、骨髓抑制，誘發感染和腫瘤的風險增加。TNF-α和TNF-β通過其受體發揮殺傷腫瘤細胞、提高細胞吞噬能力、促進細胞增殖和分化、抗感染等作用，抑制其活性后同樣可以導致免疫紊亂、誘發感染和腫瘤等嚴重不良反應。因此調控細胞因子及其受體信號網絡的動態平衡，對于控制細胞病理反應、維持細胞生理功能具有核心作用［27－30］。

2 影響IIR藥物存在的問題

影響IIR藥物包括非甾體抗炎免疫藥、甾體抗炎免疫藥（糖皮質激素）、免疫抑制藥（傳統免疫抑制的小分子化合物、抑制激酶的小分子化合物）、生物藥（單抗、融合蛋白）和中藥天然藥物等，已在臨床廣泛使用，究其不良反應問題與藥物對關鍵分子過度抑制密切相關，見Fig 1。

2.1 非甾體抗炎免疫藥 非甾體抗炎免疫藥的治療作用肯定，但長期使用不良反應多。無論是非選擇性環氧酶抑制藥（阿司匹林、布洛芬等），還是選擇性環氧酶-2抑制藥（塞萊西布等），其作用結果都是使PGE2產生減少。人們往往注意的是PGE2作為炎癥免疫因子的病理作用，其實PGE2在調控細胞生理平衡中十分重要，在多種細胞的細胞膜上存在PGE2受體的4個亞型，通過不同信號轉導途徑促進或抑制細胞增殖，PGE2膜受體的脫敏或復敏及其調節維持著細胞的生理活動，若用環氧酶抑制藥抑制PGE2的產生，炎癥免疫細胞或滑膜細胞膜上的PGE2受體（EP4）得不到配體的信息，難以進行G蛋白-cAMP-PKA-CREB的信號轉導，不能控制炎癥免疫細胞異常活化或滑膜細胞異常增殖。因此，長期使用非甾體抗炎免疫藥可能導致炎癥免疫反應亢進、滑膜細胞的惡性增殖［31－33］。

Fig 1 Pharmacological effects and adverse reactions of drugs influencing IIR in clinic

2.2 小分子免疫抑制藥 小分子免疫抑制藥包括傳統小分子免疫抑制藥（甲氨蝶呤、羥氯喹、環孢素、來氟米特、霉酚酸酯等）和小分子激酶抑制藥（酪氨酸激酶抑制藥伊馬替尼、達沙替尼、尼羅替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼、索拉非尼、拉帕替尼等；JAK抑制劑托法替尼等）。傳統小分子免疫抑制藥抑制嘌呤或嘧啶合成，對細胞的選擇性差，靜止的、活化的細胞多被抑制，不良反應嚴重［34－38］。JAK-STAT通路是多個細胞因子及其受體的共同信號通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡等許多重要的生物學過程，JAK3的滅活突變可致免疫缺陷。JAK3是IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等細胞因子維持正常免疫細胞發育、造血細胞生存信號和免疫球蛋白類別轉換所必須的胞內分子。小分子激酶抑制藥如JAK3抑制藥托法替尼（tofacitinib）用于類風濕關節炎治療，似乎找到了抑制多個炎癥免疫因子作用的共同靶點，但對該分子活性的抑制，也損害了細胞的生理功能，托法替尼用藥組患者的NK細胞和CD8＋T細胞減少，最常見嚴重不良反應為上呼吸道感染、機會性感染；惡性腫瘤發生率與既往報道的其他生物藥相當［39－40］。

2.3 生物藥 生物藥包括氨基酸及衍生物、多肽和蛋白質、酶和輔酶、核酸及降解物和衍生物、糖類、脂類、細胞因子及相關分子藥物等，用于診斷、預防和治療。利用生物技術針對細胞因子或受體制成的單抗類藥物和融合蛋白類藥物如TNF-α抑制劑，包括單抗類藥物英利昔單抗（infliximab）、阿達木單（adalimumab）、賽妥珠單抗（certolizumab）、戈利木單抗（golimumab）及融合蛋白類藥物依那西普（etanercept）；IL-6受體單抗托西珠單抗（tocilizumab），B細胞刺激因子單抗貝利木單抗（belimumab），CD20單抗利妥昔單抗（rituximab）等，在臨床上應用廣泛，均是針對相應細胞因子及其受體功能的抑制，療效明顯，但同時也抑制了細胞因子及其受體信號對細胞的生理調控功能。使用這些生物藥物的感染發生率高，可能有誘發腫瘤發生的風險［41－50］。

3 炎癥免疫反應軟調節

前述所提及的IIR涉及整體、組織、細胞、分子等生理反應和病理反應，以細胞活動為核心。以上所述影響IIR的藥物存在共性問題，既抑制了IIR的致病作用，又損傷了IIR維持細胞活動的生理功能，尤其在臨床長期使用時不良反應嚴重。因此，需要選擇性調控炎癥免疫細胞的異常活性至生理水平，以恢復細胞活動的動態平衡，研發控制IIR相關細胞過度活化且不損害其生理功能的藥物，即炎癥免疫反應軟調節（SRIIR）。本文提出這一學術觀點似乎理想化，卻是人們不懈追求的目標。

在IIR相關的復雜疾病長期用藥中，患者經受了藥物嚴重不良反應帶來的痛苦，雖然藥物不良反應不可避免，根據臨床經驗、通過合理用藥可以找到藥物治療“利”與“弊”的平衡點，但隨著對IIR相關疾病的病理機制和特點不斷被揭示，有希望在新型藥物的研發上取得突破。IIR所涉及的細胞、細胞因子、受體及其信號網絡聯系十分復雜，需要在不同細胞上發現共同的或類似的信號轉導和網絡調控關鍵分子及特征，將其異常活性調控至生理動態平衡，而不是對關鍵分子的轉錄、翻譯和活性的過度抑制（Fig 2），如TRAF2是調控TNF-α－TNFR2－NF-κB信號通路的胞內關鍵分子，在類風濕關節炎的IIR時，TRAF2與多個信號分子（GRKs、β-ar-restins、JAKs等）相互作用，介導細胞信號轉導紊亂，因此，SRIIR藥物可通過調控TRAF2活性及其與其它分子的相互作用，使過度活化的細胞功能恢復至正常生理水平，達到治療目的，盡量減少不良反應。

許多IIR相關分子在多種細胞上均有不同程度的表達，因此，多種靶細胞的共同關鍵分子活性的平衡調控，是IIR相關疾病治療藥物創制的重要研究方向。

（致謝：感謝張玲玲教授圖片制作。）

Fig 2 Soft regulation of inflammatory immune response

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Soft regulation of inflammatory immune responses

WEI Wei
（Institute of Clinical Pharmacology，Anhui Medical University，Key Laboratory of Anti-inflammatory and Immune Medicine，Ministry of Education，Anhui Collaborative Innovation Center of Anti-inflammatory and Immune Medicine，Hefei 230032，China）

Inflammation reaction and immune response are in-separable in the levels of system，tissue，cell and molecule.In-flammatory immune responses（IIR）is proposed in this paper，which is defined a moderate or abnormal system responses of in-flammatory immune related cells in responding to the internal and external environment changes of body.It is described briefly that the research progresses of inflammatory immune cells（e.g.，macrophages，dendritic cells，T cells and B cells，etc.）and non-inflammatory immune cells（e.g.，glial cells，endothe-lial cells，epithelial cells，fibroblasts，synovial cells and liver cells，etc.），and cytokines/receptor signal transduction in-volved in IIR.Moreover，the existing problems about regulating IIR drugs clinically are summarized.It is firstly put forward that soft regulation of inflammatory immune responses（SRIIR）is a new direction of discovery and development of new drugs for the treatment of IIR related diseases.

inflammatory immune responses（IIR）；soft regu-lation of inflammatory immune responses（SRIIR）；immune cells；cytokines；signal transduction；discovery of new drugs

時間：2016－2－26 10：20 網絡出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160226.1020.002.html

10.3969/j.issn.1001－1978.2016.03.001

A

1001－1978（2016）03－0297－07

R-05；R392.11；R392.12；R364.5；R971.1

2016－01－08，

2016－02－01

國家自然科學基金重點項目資助（No 81330081）

魏 偉（1960－），男，博士，教授，研究方向：抗炎免疫藥理學和臨床藥理學，E-mail：wwei＠ahmu.edu.cn

◇消 息◇