硫酸頭孢噻利合成工藝研究

朱明艷

摘 要：目的：硫酸頭孢噻利藥劑的最終合成以及成品樣本的成型。方法：通過試劑瓶、試管、燒瓶、針管、酒精燈、提純器，以及燒杯等實驗設(shè)備以及一些大型實驗儀器將作為原料的3-氯甲基-7-叔丁氧酰基氖基-3-頭孢烯-4-苯甲基羚酸酯類單質(zhì)與5-甲酰氨基-l-（2-甲酰氧乙基）吡唑進(jìn)行一定的密閉式化合反應(yīng)，在此反應(yīng)過程中，相關(guān)儀器會釋放大量的熱，因此要注意化學(xué)儀器的合理化降溫，這里的合理化再次強(qiáng)調(diào)了對化學(xué)儀器降溫的適度性，因為化學(xué)裝置具有易碎性，而過度的降溫可能會導(dǎo)致灼熱狀態(tài)下的藥物合成化學(xué)裝置因溫差而碎裂，進(jìn)而既影響實驗效果，又影響實驗的進(jìn)度，所以在溫度控制方面要有一定的耐心，悉心地完成這一實驗步驟。在將3-氯甲基-7-叔丁氧酰基氖基-3-頭孢烯-4-苯甲基羚酸酯與5-甲酰氨基-l-（2-甲酰氧乙基）吡唑順利化合之后，用三氟乙酸、濃鹽酸等化學(xué)試劑對所制成的化合物進(jìn)行去保護(hù)基操作。進(jìn)而生成7氧基-3[3-氧基2-（2羥乙基）-I吡唑甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽，但是這里所得到的羧酸鹽酸鹽是含有雜質(zhì)的，因此不能為化學(xué)實驗所使用，所以就要在維持原有化學(xué)實驗形態(tài)的基礎(chǔ)上，對7氧基-3[3-氧基2-（2羥乙基）-I吡唑甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽進(jìn)行提純處理，然后將高純度的7氧基-3[3-氧基2-（2羥乙基）-I吡唑甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽與氨噻肟酸苯并三唑酯進(jìn)行相關(guān)的化學(xué)反應(yīng)，最終便可合成出硫酸頭孢噻利成品。結(jié)果：實驗過程中，選取了純度為百分百的蒸餾水最為硫酸頭孢噻利合成實驗的溶劑，進(jìn)而使提純程序得到了簡化，使得試驗結(jié)果的總收率達(dá)到了18.8%。結(jié)論：這一方法在原有工藝的基礎(chǔ)上使得試驗流程得以簡化，進(jìn)而提升了操作效率，節(jié)省了操作時間，較為適合工業(yè)化的硫酸頭孢噻利藥劑生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：硫酸頭孢噻利；合成；工藝；研究

硫酸頭孢噻利是一種較為常見的抗生素，該藥物從屬于頭孢類藥物，因其藥理較為適合人體菌種群的分布而被廣泛應(yīng)用于臨床疾病的治療環(huán)節(jié)，并且該類藥物的抗菌性十分強(qiáng)大，G+以及C-菌種在藥物的作用下幾乎難以存活，而這也就大大提升了病患救治的幾率以及相關(guān)醫(yī)院的醫(yī)療水平。與此同時，硫酸頭孢噻利作為頭孢類藥物的第四代產(chǎn)品，其性能要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于前三代產(chǎn)品，無論是在藥物的毒理還是抵抗細(xì)菌的活躍度方面要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于前幾代產(chǎn)品，因此在藥物市場，硫酸頭孢噻利類藥劑的前景十分開闊。

1 試驗儀器與試劑

試驗用儀器主要包括細(xì)節(jié)層面的試管、燒杯、燒瓶、量杯等小型化學(xué)用設(shè)備和一些諸如紅外型光譜檢測儀、核磁共振檢測儀器等大型的醫(yī)學(xué)專用試驗結(jié)果測試用儀器，兩類儀器的配合使用會使實驗結(jié)果更為精確。而上述的實驗設(shè)備在投入使用之前都要經(jīng)過一定的檢測及校對流程，這一工序是必不可省的，因為在實際的藥劑配制計量過程中會產(chǎn)生一定程度的誤差，而若想讓實驗結(jié)果更為明晰和精準(zhǔn)，就必須盡力規(guī)避誤差，使誤差將至最低值或消失，因此在相關(guān)的儀器投入使用之前，對儀器進(jìn)行一定的測試，以將誤差順利規(guī)避。然后在此基礎(chǔ)上，配置好所需試劑，并保證試劑的活性，然后開始實驗的具體步驟。

2 實驗的方法

2.1 化合物1的合成

在實驗室中完成制備即可，選擇使用以下幾種原料來合成化合物1，首先是3-氯甲基-7β-叔丁氧酞基氨基-3-頭抱烯-4-二苯甲基梭酸醋（化合物1）。之后經(jīng)過水解，最終進(jìn)行低溫氯化最終制備得到化合物1。

2.2 化合物2的合成

冰浴條什F加入化合物3（29.5g），苯甲醚（30mI），二氯葉J烷（90mL），滴加蔓氟乙酸（60mL）。升溫至室溫攪拌1h，將反應(yīng)液傾入異丙醚一乙酸乙酯（600mL：600mI）溶劑析品，過濾抽干，干燥，得7j3一氨基一3一[3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸氟乙酸鹽（化合物4）22.7g。

2.3 化合物3的合成

化合物4（10g）溶解于甲醇（50mL）中，在適當(dāng)溫度下滴加濃鹽酸（11.34mL），并在該溫度下繼續(xù)攪拌3h。然后將反應(yīng)液滴加到乙酸乙酯（500mL）中析晶。過濾抽干，干燥得類白色固體3-[3-氨基-2-（2-羥乙基）-1-毗唑甲基]-78氨基3-頭孢烯-4-羧酸三鹽酸鹽（化合物5粗品）6.1g。化合物5粗品用水（264mL）溶解，加入少量活性炭，在10℃脫色30min，過濾，濾液過根處理好DiaionHp-20大孔樹脂柱，收集目標(biāo)餾分，得淡黃色清液300mL，滴加到異丙醇（1.15L）中析晶，在0～5℃攪拌2h，過濾，用少量異丙醇-水混合物（10：1）洗，過濾抽干，真空干燥得白色固體（化合物5精品）29.95g。HPLC>95%。收率：45.38%。

2.4 化合物4的合成

在反應(yīng)瓶中投入化合物5（15g），水（150mL），THF（150mL）攪拌完全溶解后，冷卻至0～5℃，滴加飽和NaHCo溶液（30mL），調(diào)節(jié)pH至6.5～7，加入化合物6（13.8g），補(bǔ)充NaH-CO液，室溫下反應(yīng)3h，至澄清。再攪拌1h后結(jié)束。用乙酸乙酯（2×300mL）提取，水層用10%鹽酸調(diào)pH約為1.5～2，再用乙酸乙酯（2×300rnL）提取，水相過硅膠床。再經(jīng)過大孔樹脂柱。目標(biāo)餾分滴加到1000mL異丙醇中，溶劑析品。過濾抽干，真空干燥，得淺黃色固體3-[3-氨基-2-（2-羥基乙基）-1-毗唑甲基]-7-[2-（2-氨基噻唑4基）-2-（甲氧亞胺）乙酰胺]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽（化合物7）9.75g，收率：65%。

2.5 硫酸頭孢噻利的制備和檢測

化合物6（6.5g）用水（6.5mL）溶解，室溫下加入2mol·L。硫酸（6.5mL）攪拌結(jié)晶，待有大量的白色沉淀析出后，繼續(xù)攪拌1.5h，過濾，用冷水洗，抽干，丙酮漂洗。干燥，得（6R，7R）-3-[3-氨基-2-（2-羥基乙基）-1-吡唑甲基]-7-[2-（2-氨基噻唑4基）2（z）（甲氧亞胺）乙酰胺]-3-頭孢烯-4-羧酸硫酸氫鹽（硫酸頭孢噻利）5.92g。HPLC：含量99.03%，出峰時間3.688min。IR特征峰：1771.57cm（-內(nèi)酰胺），3342.031640，1516cm（仲酰胺），1034.66cm（亞砜）。H-NMR（DMSO-d6）特征峰6：3.61（2H，d，CH2），3.83（3H，s，OCH3），6.74（1H，s，噻唑環(huán)5-H），7.99（1H，S，吡唑環(huán)5-H），9.63（1H，S，CONH）。

3 結(jié)果與討論

經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，將化合物3粗品作為比較對象，以質(zhì)量收率為比較依據(jù)，發(fā)現(xiàn)利用本文所使用的工藝來制取化合物3，其所得到的質(zhì)量收率為不超過46%，而采用本文所介紹的工藝來制取化合物4，其所得到的質(zhì)量收率為65%，對此進(jìn)一步折算后，最終所獲得質(zhì)量收率不超過30%，有相關(guān)學(xué)者進(jìn)行研究認(rèn)為，在合成硫酸頭孢噻利時，首先應(yīng)該先合成化合物4，其質(zhì)量收率能夠127%，之后利用大孔樹脂柱進(jìn)行有效的提純，其收益率沒有達(dá)到18%，上述對此進(jìn)一步折算后，最終質(zhì)量收率結(jié)果為接近22%。如果將化合物1為合成硫酸頭孢噻利的原料，有關(guān)學(xué)者對其進(jìn)行試驗，其所得到的質(zhì)量收率接近14%，本試驗中所得到了質(zhì)量收率略高于前者，解決19%。

第一類化合物選用的合成材料實質(zhì)上是7-ACA，而這一材料的選取或多或少地存在著一定的劣勢，實際的化合物合成工序要多于預(yù)期，在合成過程中對溶劑的使用也要高于預(yù)期，并且在溫度的控制上也要比平時花費更多的精力，溫度必須始終保持在低溫，但是也不能過低，而在經(jīng)過這一系列過程之后所取得的合成類藥物的質(zhì)量與預(yù)期值相比較低。因此，酶裂解式頭孢類藥物的合成方法在當(dāng)今頭孢類藥物學(xué)術(shù)界對于頭孢噻利的合成方面成為了重點關(guān)注對象，因為這一類方法具有一定的高效性和現(xiàn)實意義，同時，這一方法在藥物最終定向?qū)用嬉簿哂休^為出色的特性。

頭孢母核可以被用作合成硫酸頭孢噻利的原材料，但是在使用時需要保證母核中必須含有7位乙酰氨基，否則便會影響到合成藥物的整體質(zhì)量，而且在此基礎(chǔ)上配之以酶裂解法以去除原料保護(hù)基，可以使反應(yīng)中必須的環(huán)節(jié)得以減少，權(quán)衡利弊，這種合成方式較為簡單，因此可以用于硫酸頭孢噻利的實際合成領(lǐng)域，進(jìn)而推動藥物生產(chǎn)朝低成本化順利發(fā)展。

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