潰瘍性結腸炎與肺栓塞

張弘宇

【摘要】 目前肺栓塞（pulmonary embolism，PE）仍被誤認為是一少見病，實際上是常見的，其發(fā)病率在心血管中居于第3位，僅次于冠心病與高血壓，病死率高達20%～30%。PE雖然兇險，然而是可預防可治療的，提高對該病的認識，采取早期預防對預后具有重要意義。眾所周知，PE危險因素包括深靜脈血栓形成、高齡、臥床、手術、妊娠，腫瘤等，國內(nèi)外曾報道多例潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）患者發(fā)生PE病例，本文主要對兩者關系及作用機制作一綜述，望臨床工作者提高對UC的認識。

【關鍵詞】 潰瘍性結腸炎； 高凝狀態(tài)； 肺栓塞

【Abstract】 At present，pulmonary embolism（PE）is still considered as a rare disease，it is common in fact.According to statistics，the incidence of PE is third in the cardiovascular disease，behind coronary heart disease and hypertension，the mortality is as high as 20%-30%.Despite the high risk of PE，while it can be prevented and treated，improving the recognition and taking early prevention is of great significance to the prognosis.It is well known that risk factors of PE including deep venous thrombosis，elder，lying in bed，surgery，pregnancy，cancer，et al.It is reported that ulcerative colitis can lead to PE，this article mainly discusses the relationship and mechanism on the two diseases，hope to improve clinical staff awareness of UC.

【Key words】 Ulcerative colitis； Hypercoagulative state； Pulmonary embolism

First-authors address：The Central Hospital of Jilin City，Jilin 132011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.07.044

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以大腸黏膜及黏膜下炎癥為特點的炎癥性腸病，多見于20～40歲，我國統(tǒng)計20年內(nèi)患病率約為11.6/10萬[1-2]。UC的病因尚不完全清楚，現(xiàn)學者一致認為UC是一種自身免疫性疾病。近年來的研究還表明UC患者血液呈高凝狀態(tài)，發(fā)生血液系統(tǒng)疾病概率為1%～8%，其中以血栓栓塞最常見。早在1936年，Bargen和Barker 首次報道了活動性UC患者中存在嚴重的致命的血栓栓塞事件，隨后Talbot等[3]對7199例炎癥性腸病（UC與克羅恩病）患者進行長達11年的跟蹤研究，統(tǒng)計發(fā)生血栓栓塞事件共有92例，以下肢深靜脈血栓和肺動脈栓塞多見。Vegh等[4]回顧分析了1997-2012年間的1060例UC患者，其中深靜脈血栓發(fā)生率為13‰，且栓塞部位廣泛。Scoville等[5]認為排除性別與年齡，炎性腸病為深靜脈血栓的獨立危險因素。血栓形成機制主要為抗凝與凝血系統(tǒng)失衡，表現(xiàn)為凝血亢進，纖溶異常。UC含有多個血栓前狀態(tài)指標表明機體處于高凝狀態(tài)，單個或多個血栓前狀態(tài)指標共同作用，促進肺栓塞形成。本文對UC體內(nèi)常見的血栓前狀態(tài)指標及可能發(fā)生肺栓塞的機制作一闡述。

1 D-二聚體

D-二聚體（D-dimer）是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子XⅢ交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，是一個纖溶過程特異性的標記物。D-dimer是血栓前狀態(tài)的指標，其指標升高表示繼發(fā)纖溶。D-dimer是肺栓塞常用篩查方法，其水平升高是肺栓塞發(fā)生的敏感指標之一。D-dimer陽性者有患PE的可能性，其敏感度為90%；陰性則能有效排除PE，其陰性預測為99%。Zezos等[6]報道UC患者D-dimer水平明顯高于對照組，而活動期與非活動期無明顯差異，此外UC患者體內(nèi)尚有多種高凝狀態(tài)指標。Owczarek等[7]實驗納入85例炎癥性腸病患者（其中UC47例，克羅恩38例）檢測D-dimer等指標，認為單獨D-dimer升高為UC活動期良好的預測指標，且UC形成的纖維蛋白網(wǎng)格致密性高，難以溶解。張金卓等[8]研究發(fā)現(xiàn)，D-dimer高低與UC病變輕重和累及范圍相關，而活動期UC患者D-dimer水平升高更明顯。王哲等[9]的研究也得出活動性UC患者處于明顯的血栓前狀態(tài)，而適當小劑量低分子肝素可以改善患者血高凝狀態(tài)，預防血栓形成的結論。

2 血管性血友病因子（Willebrand Factor vWF）

vWF是由第12號染色體的短臂所編碼的糖蛋白，由血管內(nèi)皮細胞核分泌，在血管內(nèi)皮細胞和巨核細胞合成并貯存于內(nèi)皮細胞中。vWF在調(diào)節(jié)血小板黏附于受損血管過程中起關鍵作用，是血管內(nèi)皮受損的敏感指標。vWF在內(nèi)皮細胞損傷時釋放入血，與內(nèi)皮下膠原纖維相互作用并導致vWF分子構型改變并與血小板上的相應位點結合，完成血小板在內(nèi)皮損傷部位的黏附與聚集[10]。此外，vWF與Ⅷ因子結合，作為載體具有穩(wěn)定因子Ⅷ的作用。檢測血液的vWF水平可客觀地反映血管內(nèi)皮細胞的功能狀態(tài)和損傷程度。高蓓蘭等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PE患者的vWF明顯增高，使抗血栓和促血栓作用失衡，促進血栓的進一步發(fā)展；而抗凝治療后vWF的水平則明顯下降。Xu等[12]研究報道，活動期UC血漿vWF水平顯著高于正常對照組（143±46 vs 103±35，P<0.01），活動期及非活動期vWF水平無顯著差異，且DD水平與vWF呈正相關。

3 凝血酶原片段1+2（F1+2）

F1+2是凝血酶原水解生成凝血酶過程中，其肽鍵裂解從N端釋放出的肽段，由273個氨基酸殘基組成。F1+2是體內(nèi)凝血活化的早期敏感的分子標志物，該物質(zhì)在血中濃度的增高直接反映體內(nèi)凝血酶生成的增多[13]。檢測F1+2在血漿中的水平，可靈敏地反映機體Xa凝血因子的活性，F(xiàn)1+2相對分子質(zhì)量為43×103，半衰期為90 min[14]，在檢測時不易受到外界因素影響，其反映凝血酶激活的時間早且優(yōu)于凝血酶-抗凝血酶復合物。F1+2是血栓前狀態(tài)常用指標之一，并可用來監(jiān)測溶栓、抗凝治療。宮穎等[15]實驗中38例PE患者其血漿F1+2濃度為（146.84±97.83） nmol/L，較對照組的（90.62±20.28） nmol/L明顯升高（P<0.05）。秦月花等[16]實驗亦得出同樣結論：血漿F1+2水平活動期UC高于緩解期UC及對照組、緩解期UC高于對照組（P<0.01）；活動期UC患者隨著疾病加重及病變范圍擴大血漿F1+2水平隨之升高（P<0.05）。

4 血栓調(diào)節(jié)蛋白（Thrombomodulin，TM）

TM最初發(fā)現(xiàn)于血管內(nèi)皮細胞表面，是一個單鏈糖蛋白，由巨核細胞和內(nèi)皮細胞合成。內(nèi)皮細胞受損后TM異常表達并釋放入血，與凝血酶結合從而阻止其參加凝血酶聯(lián)反應過程，抑制其促凝血途徑。同時又可使凝血酶激活蛋白C的活性增加1000倍，具有強大抗凝作用，因此TM是使凝血酶由促凝轉向抗凝的重要的血管內(nèi)凝血抑制因子。TM在調(diào)節(jié)血栓形成過程中作用是極其復雜的，它在不同水平通過不同機制調(diào)節(jié)機體凝血與抗凝血的平衡，還具有抗炎、抗腫瘤細胞的增生和侵襲等作用。有研究表明TM不僅是反映血管內(nèi)皮損傷非常有價值的指標，在肺血栓栓塞癥中發(fā)揮著重要的抗凝作用，亦是一個早期判斷和預測急性肺血栓栓塞癥病變的敏感檢測指標[17]。龐寶森等[18]實驗得出，抗凝前肺栓塞組患者TM指標顯著高于對照組（P<0.05），溶栓后血中TM含量較治療前明顯下降（P<0.05）。姜忠信等[19]研究UC患者血栓前多種分子標志物變化，其中TM活動期（47.16±1.25） g/L，緩解期（35.05±5.06） g/L，正常組（26.47±1.43）g/L，活動期水平明顯高于緩解期及對照組（P<0.05）。

5 抗凝血酶（AT-Ⅲ）、蛋白C和蛋白S

AT-Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑，它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結合，形成AT-Ⅲ凝血酶復合物而使酶滅活。AT-Ⅲ是體內(nèi)重要的天然抗凝蛋白，在肝素的介導下與凝血酶原及Ⅶ、Ⅸa、Ⅹa因子結合而失去活性，從而阻斷凝血過程，其抗凝作用占血漿凝血活性的75%。蛋白C和蛋白S是依賴維生素K的抗凝蛋白，作用Va和Ⅷa抑制凝血。蛋白C激活后在體液抗凝系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，主要作用包括：（1）滅活凝血因子Ⅴ和Ⅷ；（2）限制因子Χa與結合于血小板膜磷脂；（3）增強纖溶酶的活性，促進纖維蛋白溶解。姜忠信等[19]研究發(fā)現(xiàn)除活動期UC患者AT-Ⅲ明顯低于緩解期及對照組，緩解期也明顯低于對照組（P<0.05）。秦月花等[16]實驗結果也表明活動期及緩解期UC患者抗凝活性均明顯低于對照組，且病情越嚴重、病變部位越大，AT-Ⅲ越低。

6 腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）、白介素（Interleukin，IL）

TNF主要由活化的單核細胞、成纖維細胞以及內(nèi)皮細胞分泌，在IL-6參與下，TNF誘導凝血酶形成，使內(nèi)皮細胞表面從抗凝狀態(tài)轉為促凝狀態(tài)，直接激活凝血系統(tǒng)。IL是由多種細胞產(chǎn)生并作用于多種細胞的一類細胞因子，在免疫細胞的成熟、活化、增殖和免疫調(diào)節(jié)等一系列過程中均發(fā)揮重要作用，此外它還參與機體的多種生理及病理反應。TNF、IL促進血栓形成機理如下：（1）抑制內(nèi)皮細胞合成TM；（2）抑制蛋白C/S的產(chǎn)生；（3）激活內(nèi)皮細胞的溶酶體酶、蛋白酶等損傷內(nèi)皮細胞，導致內(nèi)皮下纖維蛋白暴露；（4）刺激組織因子的產(chǎn)生，激活外源性凝血途徑；（5）抑制纖溶，阻止纖溶蛋白溶解；（6）誘導內(nèi)皮細胞黏附分子的表達上調(diào)；（7）誘導內(nèi)皮細胞產(chǎn)生血小板活化因子，增加血小板聚集、趨化、黏附；（8）刺激血管內(nèi)皮細胞釋放細胞趨化因子，引起白細胞聚集，促進血栓形成，通過以上多種途徑使機體處于血栓前狀態(tài)。抗TNF-制劑在治療UC的短期應答與緩解、長期應答、黏膜愈合等各個方面均有顯著療效，能夠改善患者生活質(zhì)量[20]。朱向東等[21]探討UC大鼠血清IL-1β、TNF-α、IL-4的動態(tài)表達規(guī)律，得出UC大鼠IL-1β、TNF-α高于空白組的結論，其指標動態(tài)表達與UC的發(fā)生和嚴重程度呈正相關。任保從[22]檢測UC患者血清TNF、IL水平，結果發(fā)現(xiàn)UC組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯高于對照組（P<0.05）。

7 凝血酶-抗凝血酶復合物（Thrombin-antithrombin complexes，TAT）

TAT是凝血酶切斷抗凝血酶的氨基酸端時釋放出的AT-Ⅲ片，凝血酶與AT-Ⅲ按1：1比例結合形成TAT，可使凝血酶滅活。TAT是直接反映凝血酶生成和活性高低的指標，也是凝血酶大量生成的直接證據(jù)，在凝血功能早期改變和血栓前狀態(tài)時血漿TAt值即可明顯升高，故TAT可作為凝血功能異常早期檢測指標[23]。Kume等[24]對比24例活動期UC與18例非活動期血栓前狀態(tài)指標，其中活動期TAT顯著高于非活動期。賀國斌等[25]實驗也報道了活動期UC患者比健康者TAT顯著升高（P<0.01），且不同病變部位的TAt值有所不同。

綜上所述，UC患者處于明顯的高凝狀態(tài)，其靜脈栓塞的發(fā)生率是正常人群的3倍。除上述血栓前狀態(tài)指標外，尚有一些其他細胞因子導致UC易栓癥，如CRP、CD40L、MCV、tPA[26]。但UC發(fā)生栓塞的機制及相關因素尚不完全明確。血栓形成及微循環(huán)障礙是導致UC病情惡化的重要原因之一，已報道多例UC致靜脈血栓，可見抗凝為治療UC基本原則之一，尤其對于活動期患者。在臨床診斷肺栓塞中，應盡可能收集病史，尋求并根除病因，縮短抗凝時間，以期達到早診斷早治療的目的。

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（收稿日期：2015-11-14） （本文編輯：王宇）