脲嘧啶類除草劑Tiafenacil的合成新方法

陳豐喜

脲嘧啶類化合物屬于原卟啉原氧化酶抑制劑，以植物細胞的葉綠素為作用點，確保了動植物之間的選擇毒性，具有用藥量低、活性高、殺草譜廣、對哺乳動物低毒、對環境影響較小等優良特性，已成為目前新型除草劑開發的熱點。Tiafenacil是由韓國RES 化工技術研究所和韓國東部韓農化工共同研發的脲嘧啶類含氟除草劑。在32g （a.i.）/hm2 劑量下苗前苗后對禾本科雜草及闊葉雜草均有很好的防除效果，且對玉米和小麥安全。

Tiafenacil 的化合物專利于2008 年10 月2日申請，2013 年獲得ISO 通用名。試驗代號為DCC-3825。中文名稱為3-（（2RS）-2-{2-氯-4-氟-5-[1，2，3，6-四氫-3-甲基-2，6-二氧-4-（三氟甲基）嘧啶-1（6H）-基]苯基硫}丙酰胺）丙酸甲酯； 甲基-N-[2-[[2-氯-5-[3，6-二氫-3-甲基-2，6-二氧-4-（三氟甲基）-1 （2H）-嘧啶基]-4-氟苯基]硫]-1-氧丙基]-β-丙氨酸， CAS 號為1220411-29-9。

1 中間體的制備

1.1 3-（2-氯丙酰基氨基）丙酸甲酯（V）的制備 在50℃下30min 內將17.8g 亞硫酰氯滴加到2-氯丙酸（10.8g）的二甲基甲酰胺（0.5mL）溶液中，在相同溫度下攪拌7h后，將反應混合物在112℃下蒸餾， 得到淡黃色油狀物2-氯丙酰氯（Ⅲ） 9.4g。將1.63g 三乙胺加入到β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽（IV）（2.25g）的二氯甲烷（10mL）懸浮液中，攪拌30min，加入1.27g 吡啶后，反應混合物冷卻至0℃；將2.04g 2-氯丙酰氯（Ⅲ）溶解在10mL 二氯甲烷中形成的溶液于20min 內滴加到上述混合溶液中，攪拌2h，依次用水、鹽酸和飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮，得到黃色油狀物（V） 2.9g，收率93%。如圖1 所示。

以三氟乙酰乙酸乙酯（Ⅶ）與氨氣（Ⅷ）反應得到3-氨基-4，4，4-三氟巴豆酸（IX）。將9.6g 氫化鈉與60mL 二甲基甲酰胺攪拌混合， 取18.4g（Ⅸ）加入上述溶液中，在5℃、氮氣保護下反應60min。將反應混合物溫熱至室溫并保持15min，然后冷卻至5℃， 并用21.6g 二甲基氨基甲酰氯（Ⅹ）進行處理。然后將所得溶液溫熱至室溫并保持2h 后，用150mL 水稀釋，并用乙酸乙酯（2×150mL）萃取。將合并的有機層干燥，過濾并濃縮， 使剩余物經硅膠快速柱層析， 得到（Z）-3-（3，3-二甲基脲基）-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯（Ⅺ） 18.1g，收率71%，為黃色液體。

將5.08g 化合物（Ⅺ）和3mL 三氯氧磷制成溶液，再用4.16 g 五氯化磷分三次處理，攪拌30min后，用冰和水淬滅、乙酸乙酯萃取，得到含水混合物。其有機層依次用飽和碳酸氫鈉和水洗滌，并蒸發，得到2-（二甲基氨基）-4-（三氟甲基）-6H-1，3-噁嗪-6-酮（Ⅻ）3.9g，收率93.8%，為白色固體。

將35.8g 化合物（XII）與25.0g2-氟-3-氯苯胺（XⅢ）、200mL 乙酸混合，在回流下攪拌過夜，冷卻到室溫并傾入冰水中。將所得的懸浮液用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌， 干燥并真空濃縮， 得到白色固體3-（4-氯-2-氟苯基）-6-（三氟甲基）嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（XⅣ）48.5g，收率91.3%。

由48.5g 化合物（XⅣ）和200mL 二甲基甲酰胺制成的混合物用0.236mol 碳酸鉀和14.7mL碘甲烷（XV） 處理。將所得混合物在50℃下攪拌2h，冷卻至室溫并傾入冰水中。該混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮成固體，其用乙醚/己烷進行重結晶，得到灰白色固體3-（4-氯-2-氟苯基）-1-甲基-6-（三氟甲基）嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（XVI） 40.5g，收率80%。

將40.5g 化合物（XVI） 與80mL 氯磺酸（XVII）混合，然后在130℃下攪拌2.5h，冷卻至室溫，并緩慢倒在碎冰中。將懸浮液過濾，用水洗滌，得到灰白色固體（XVIII） 47.3g，收率89%，如圖2 所示。

1.3（3-（4-氯-2-氟-5-巰苯基）-1-甲基-6-（三氟甲基）嘧啶-2，4（1H，3H）- 二酮）（VI）的制備

將20.0g 化合物（XⅧ） 與150 mL 乙酸、70mL 鹽酸混合， 然后用53.6 g 氯化亞錫二水合物處理?；旌衔镌?0 ℃攪拌1.5 h， 冷卻并用水稀釋，然后用乙醚萃取兩次。將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮，得到灰白色泡沫狀化合物（VI），11.1 g，收率66%，如圖3 所示。

2 Tiafenacil的合成

將6.93g 3-（2-氯丙?；被┍峒柞ィ╒）與4.72g 碳酸鉀加入150mL 乙腈中制成懸浮液備用。將3-（4-氯-2-氟-5-巰基苯基）-1-甲基-6-三氟甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮（11.54g）（VI）溶解于75mL 乙腈， 然后在45℃～50℃下用時1h滴加到上述懸浮液中。反應混合物在相同的溫度下攪拌2h， 并在5 ℃下用1mol/L 的鹽酸中和。加入水和乙酸乙酯分離出有機層，用乙酸乙酯萃取水層，用鹽水洗滌合并的有機層，用硫酸鎂干燥， 過濾， 濃縮， 并用乙醚重結晶， 得到白色的Tiafenacil 固體13.00g，收率78%。制備路線如圖4。

（摘編自《浙江化工》）