缺血性卒中患者的側支循環評估及其意義

張兆豐 李勤

[摘要] 缺血性卒中是危害人類健康的常見病和多發病。改善和恢復缺血區的血流灌注是治療缺血性卒中的關鍵，而良好的側支循環在這方面起著重要作用。因此對缺血性卒中側支循環的評估，有助于進行個體化的治療方案選擇和指導臨床預后。本文將對側支循環的解剖結構、評估方法和臨床意義進行綜述。

[關鍵詞] 缺血性卒中；側支循環；再灌注；評估；預測因素

[中圖分類號] R743.3 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2016）06-0147-04

Evaluation and clinical significance of collateral circulation in patients with ischemic stroke

ZHANG Zhaofeng1 LI Qin2

1.Kunming Medical University， Kunming 650500， China； 2.Department of Neurology， Kunming Medical Univercity Fifth Affiliated Hospital， Kunming 661000， China

[Abstract] Ischemic stroke is a common and frequently-occurring disorder harming human heath .The key to treat the patients with ischemic stroke is to improve and recover cerebral perfusion， and the cerebral collateral circulation plays an important role in this respect. Evaluating collateral circulation system helps the scheme of ischemic stroke in a personalized selection， the evaluation of clinical outcomes and stroke risk stratification. In this article， we will review the anatomic structure of collateral circulation， evaluation methods and clinical significance.

[Key words] Ischemic stroke； Collateral circulation； Reperfusion； Evaluation； Predictor

腦卒中是嚴重危害人類健康的主要疾病之一。數字顯示，腦卒中在中國為第一位死亡和致殘原因，僅2010年中國年卒中死亡人數就高達170萬[1]。其中急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部腦卒中的 80%。在臨床上，急性缺血性腦卒中患者的臨床癥狀和治療效果存在著不小差異，是因為目前急性缺血性腦卒中治療最行之有效的方法在于盡可能爭取時間最快速度開通閉塞血管，恢復缺血區血流灌注以挽救缺血半暗帶組織，從而最大限度降低神經功能缺損的癥狀。由于患者對急性缺血性卒中認識不足，加之血管再通藥物應用的時間窗極為苛刻，僅有極少數患者能及時到達醫院，而得到超早期血管再通獲益的機會[2]。近年來國內外的研究發現，良好的側支循環的建立對急性缺血性腦卒中有著極其重大的意義，能夠減少梗死灶容積、改善預后，減低復發風險[3-6]。此外，為了對急性缺血性腦卒中患者進行個體化治療，也需要對其側支循環進行準確而完整的評估[7]。本文將對側支循環評估方法及其在急性缺血性卒中的臨床意義進行綜述，以期提高大家對其的認識和關注，為臨床工作提供幫助。

1 側支循環的概念和代償機制及影響因素

1.1 概念

側支是指連接鄰近樹狀動脈群的動脈血管結構，當主要血管閉塞時，血流通過改變路徑來為閉塞血管供血區提供逆向的血流灌注。腦側支循環是指在大腦的供血動脈出現嚴重狹窄或閉塞時，血流通過新建立的循環途徑，來保證缺血組織血流量的穩定[6]。

1.2 代償機制

人類大腦側支循環分為三級[6]。一級側支循環為Willis環。它是最重要的側支循環，通過前、后交通動脈，能迅速使兩側大腦半球及前后循環的血流建立溝通。二級側支循環為眼動脈、軟腦膜吻合支以及其他較小的吻合支。頸內動脈系統與頸外動脈系統可以通過眼動脈吻合支來溝通。另一條溝通顱內外動脈血管的重要途徑則可以通過軟腦膜吻合支來實現。三級側支循環為新生血管。腦血管狹窄或閉塞發生后，為了盡可能滿足腦的血液供應，側支循環就開始建立或開放，但每個人在不同情況下側支循環建立的狀態差別很大。通常情況下，一級側支循環起重要作用，能迅速開放。如果血流量不能保障腦灌注的需求，二級側支循環隨即開放。如果還不能滿足腦灌注的需求，三級側支循環逐步開始建立。由于三級側支循環需要新生血管生成，故一般需要缺血發生較長時間后才能建立。

1.3 側支循環形成的影響因素

①血管的解剖變異：一級和二級側支循環能起作用是以血管結構的完整性為重要前提，Willis環的完整性尤為重要。國外研究數據顯示，Willis環完整者在人群中約占50%，變異較多，最常見的變異動脈是后交通動脈變異[8]，表現為胚胎型大腦后動脈，出現率為25%～32%[9]，使前后循環間的代償作用不能良好地完成。②危險因素：年齡增加、持續性高血壓、高脂血癥和糖尿病會損傷血管的自身調節能力和內皮功能，使三級側支循環建立能力受損[10-12]。③其他：狹窄或閉塞形成的時間越長，而且程度越重，側支循環形成的越好[6，13]。

2 腦側支循環的評估方法

目前評估腦側支循環的方法較多，總體上分為直接評估方法和間接評估方法兩類。直接評估方法包括數字減影血管造影（digital subtraction angiography， DSA）、經顱多普勒超聲（transcranial dollper，TCD）、計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）。

2.1 數字減影血管造影術

DSA是通過將注入造影劑前后兩次得到的圖像進行減影，來得到清晰的血管成像的技術。因為其可反映側支循環的來源、代償血流的方向和速度以及側支代償的覆蓋范圍，故國際上多數臨床試驗研究將其作為評估側支循環的金標準。DSA對于腦側支循環評估的標準，目前國際上多采用Higashida等提出的ASITN/SIR血流分級系統來對側支血流進行分級[14]，具體分級如下：0級：無側支血流建立；1級：有緩慢的側支血流建立，并灌注到缺血區域周邊；2級：有快速的側支血流建立，并灌注到缺血區域周邊；3級：血流緩慢但完全地灌注到缺血區域；4級：血流快速而完全地灌注到整個缺血區域。這個分級標準贏得了美國介入學會、介入放射學會及神經放射治療學會的認可與支持，但此標準不完善之處在于對于緩慢或快速的側支血流尚需要一個予以界定的統一標準。DSA作為腦側支循環評估的金標準，能動態、清晰、直觀地觀察側支循環是其最大的優點。缺點在于為有創性檢查，費用較高，患者接受程度偏低，以致在急性缺血性卒中患者中不能被普遍應用，且注射對比劑的劑量和壓力的差異可影響遠端血管的顯示。

2.2 經顱多普勒超聲

TCD通過檢測顱內動脈血流的方向、速度及血流頻譜的形態能夠較為準確地反映腦動脈血管狹窄程度和腦側支吻合血管的情況。TCD評估不同動脈側支循環建立的標準如下[15]：前交通動脈開放：病變側A1段血流方向朝向探頭；病變對側A1段血流方向不變，血流速度明顯增快，較病變側A1段增快>20%；壓迫對側頸內動脈，病變側A1段和大腦中動脈血流信號明顯減少。后交通動脈開放：病變側P1段血流速度增快>20%，基底動脈血流速度>70 cm/s，壓迫對側頸總動脈時P1段和基底動脈流速增加尤為明顯。眼動脈開放：病變側眼動脈血流方向背向探頭。軟腦膜吻合側支通路開放：病變側大腦前動脈或大腦后動脈血流速度增快>對側30%，血流方向無改變。對頸內動脈（internal carotid artery，ICA）狹窄或閉塞的患者進行側支循環評估時，TCD的可靠性很高，它評估前交通動脈的敏感性和特異性優于后交通動脈[16]。在評價眼動脈的側支吻合時也具有重要價值[17]。TCD評估腦側支循環的優點在于無創、便捷、低廉，可用于人群篩查，但缺點亦較明顯，顳窗條件差者準確性明顯下降且檢查結果受操作者主觀影響。

2.3 計算機斷層掃描血管造影

CTA是非介入性的影像學技術，通過靜脈注射造影劑，用螺旋CT對充滿造影劑的血管進行掃描，再經計算機處理所得圖像來重現血管，能從不同角度顯示血管結構，能較準確地評價血管狹窄程度及側支循環的情況。目前常用的是基于CTA的軟腦膜側支評分（rLMC）[5]。該方法是基于狹窄或閉塞血管對側的動脈延伸至患者患側大腦中動脈（MCA）或頸內動脈顱內段供血區的血流供應。評估區域包括大腦前動脈供血區、基底節區和外側裂部位及ASPECT區域的M1～M6區（基底節層面：M1為MCA前部皮質，M2為島葉側面MCA皮質，M3為MCA后部皮質；基底節層面以上：M4為MCA前部皮質，M5為MCA側部皮質，M6為MCA后部皮質）。評分系統依據各部位側支血流與對側正常血流的對比，可分為3級：0分（無側支血流供應）；1分（與對側相比側支血流較少）；2分（與對側相比側支血流相等，甚至多于對側）。由于外側裂部位是軟腦膜側支供應最遠的區域，故給予的評分較高，相對應的前述3級側支分別為0分、2分及4分。使用該方法評價側支循環的總分為20分，評分越高提示側支建立越好。在對Willis環的解剖變異進行評估時，CTA的敏感性和特異性均大于90%，其準確性很高，但對于發育不良的結構進行評估時，其存在一定的局限性[18]。

2.4 磁共振血管成像

MRA通過利用血液中的質子泵作為標記物，在無需造影劑的情況下，在計算機的處理下顯示血管的形態，是觀測Willis環解剖結構敏感性較高的技術。但是基于MRA的成像原理，信號的變換較復雜，容易產生偽影，可能不能真實地反映腦側支循環的情況[18]。研究顯示，MRA評估前交通動脈的敏感性為89.2%，評估后交通動脈的敏感性為81.3%[19]。MRA的局限性在于：對眼動脈、脈絡膜前動脈、腦膜淺表動脈等小動脈顯影不佳，無法明確判斷血流速度，由于血管角度、走形及血流的緩慢及不規則等影響，可能導致假陽性或假陰性的結果。

此外，腦側支循環評估的方法還有間接方法，其中包括TCD血流儲備功能測定、Xe-CT、SPECT、PET、CT灌注和MR灌注及磁共振動脈自旋標記灌注成像。目前臨床上應用較普遍的間接方法是CT灌注和MR灌注成像。CT灌注成像可以在注射對比劑后顯示局部腦血容量（rCBV）、局部腦血流量（rCBF）和平均通過時間（MTT）等指標，能夠反映組織的血管化程度，并能動態反映腦組織的血流灌注情況。MR灌注成像在靜脈注射順磁性對比劑后，通過回波平面成像技術觀察成像的變化，同樣可計算出局部腦血容量（rCBV）、局部腦血流量（rCBF）和平均通過時間（MTT）等指標，能夠顯示通過毛細血管網的血流情況，提供周圍組織氧和營養物質的功能狀態。上述技術均通過評估缺血區的腦血流狀態來間接評估側支循環，因其無法明確指出側支代償的血管來源，因此除CT灌注和MR灌注成像外，其余方法在臨床上應用尚不普及。

直接評估方法的優點在于能有效明確側支代償的血管來源，但缺點在于無法量化，這可以通過間接評估方法來彌補。而間接評估方法無法明確指出側支代償的血管來源，對于進一步評估代償血管能否滿足腦灌注、是否需要進一步干預形成了阻礙。因此，最好的方法是將二者結合起來，完美地進行側支循環評估。

3 側支循環的臨床意義

3.1 預后評估

臺灣學者對急性缺血性卒中患者進行靜脈溶栓治療的研究顯示，Willis環結構完整者早期神經功能缺損的程度更輕，到3個月時生活自理的人數比率更高，是重要的3個月良好臨床預后獨立預測因素之一[3]。華法林和阿司匹林在顱內疾病應用試驗（WASID）研究發現[5]，預測發生卒中風險的決定因素之一是患者側支循環的代償程度，是缺血性腦卒中的保護性因素。在急性前循環閉塞的缺血性卒中患者中，采用CTA評價側支循環的區域軟腦膜評分與90 d功能預后密切相關，側支循環越好，臨床預后越好[6]。國外研究同時顯示，由于腦大動脈閉塞導致的急性缺血性腦卒中，良好的腦側支循環能夠使缺血區腦組織的存活時間維持更長，為隨之進行的靜脈內或是動脈內再灌注治療爭取寶貴的時間，良好的腦側支循環能改善預后[20]。國內文婉玲等研究發現，急性前循環大動脈閉塞患者行血管內治療后，即使血管已再通，側支循環代償差的患者依舊預后不良[21]。

3.2 治療決策影響

Marc等[22]研究顯示具有較好的軟腦膜側支循環的患者，即使時間窗較通常延長，仍能夠進行血管內治療使血管再通，從而使患者獲益。Berkhemer等[23]研究、Goyal等[24]研究均證實標準治療+血管內治療比標準治療能夠帶來更好的功能結局與更好的血運重建，而這些研究均以側支循環良好作為基本條件。

3.3 風險預后評估

美國的一項研究顯示[25]，側支循環代償差的患者在血管再通后，出血轉化的發生率更高。在進行動脈內溶栓治療后，側支循環狀態能夠預測患者的出血轉化風險，側支循環差的患者出血風險更高，并且出血面積更大[26]。

綜上所述，細致的對腦側支循環進行評估對于缺血性卒中意義重大，我們要提高對其認識，盡可能運用它指導對患者進行個體化的治療方案選擇和預后評估，盡可能提高療效和降低缺血性卒中復發風險，更好地服務于患者。而如何積極地對側支循環進行干預，從而更有效地促進其開放和形成有待更深入的研究。

[參考文獻]

[1] Yang G，Wang Y，Zeng Y，et al. Rapid health transition in China，1990-2010：Findings from the globle burden of disease study 2010[J]. Lancet，2013，381（9882）：1987-2015.

[2] Wang Y，Liao X，Zhao X，et al. Using recombinant tissue plasminogen activator to treat acute ischemic stroke in china：Analysis of the results from the Chinese national stroke registry（CNSR）[J]. Stroke，2011，42（6）：1658-1664.

[3] Chuang YM，Chan L，Lai YJ，et al. Configuration of the circle of Willis is associated with less symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis[J]. J Crit Care，2013，28（2）：166-172.

[4] Christoforidis GA，Mohammad Y，Kehagias D，et al. Angiographic assessment of pial collaterals as a prognostic indicator following intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke[J]. AJNR Am J Neuroradiol，2005，26（7）：1789-1797.

[5] Liebeskind DS，Cotsonis GA，Saver JL，et al. Collaterals dramatically alter stroke risk in intracranial atherosclerosis[J]. Ann Neurol，2011，69（6）：963-974.

[6] Liebeskind DS. Collateral circulation[J]. Stroke，2003，34（34）：2279-2284.

[7] 繆中榮. 癥狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄血管內治療中國專家共識[J]. 中華內科雜志，2013，52（3）：271-275.

[8] Poudel PP，Bhattarai C. Anomalous formation of the circulus arteriosus and its clinico-anatomical significance[J]. Nepal Med Coll J，2010，12（2）：72-75.

[9] Romero JR，Pikula A，Nguyen TN，et al. Cerebral collateral circulation in carotid artery disease[J]. Curent Cardiol Rev，2009，5（4）：279-288.

[10] Omura-Matsuoka E，Yagita Y，Sasaki T，et al. Hypertension impairs leptomeningeal collateral growth after common carotid artery occlusion：Restoration by antihypertensive treatment[J]. J Neurosci Res，2011，89（1）：108-116.

[11] Iadecola C，Davisson RL. Hypertension and cerebrovascular dysfunction[J]. Cell Metab，2008，7（6）：476-484.

[12] van WV，de Vries M，Voshol PJ，et al. Hypercholesterolemia reduces collateral artery growth more dominantly than hyperglycemia or insulin resistance in mice[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26（6）：1383-1390.

[13] Kitagawa K，Yagita Y，Sasaki T，et al. Chronic mild reduction of cerebral perfusion pressure induces ischemic tolerance in focal cerebral ischemia[J]. Stroke，2005，36（10）：2270-2274.

[14] Higashida RT，Furlan AJ，Roberts H，et al. Trial design and reporting standards for intra-arterial cerebral thrombolysis for acute ischemic stroke[J]. Stroke，2003，34（8）： e109-e137.

[15] Guan J，Zhang S，Zhou Q，et al. Usefulness of transcranial Doppler ultrasound in evaluating cervical-cranial collateral circulations[J]. Interv Neurol，2013，2（1）：8-18.

[16] Müller M，Hermes M，Brückmann H，et al. Transcranial Doppler ultrasound in the evaluation of collateral blood f low in patients with internal carotid artery occlusion：Correlation with cerebral angiography[J]. AJNR Am J Neuroradiol，1995，16（1）：195-202.

[17] Yamauchi H，Kudoh T，Sugimoto K，et al. Pattern of collaterals，type of infarcts，and haemodynamic impairment in carotid artery occlusion[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2004，75（12）：1697-1701.

[18] Hoksbergen AWJ，Fülesdi B，Legemate DA，et al. Collateral configuration of the circle of Willis：Transcranial color-coded duplex ultrasonography and comparison with postmortem anatomy[J]. Stroke，2000，31（6）：1346-1351.

[19] Stolz E，Mendes I，Gerriets T，et al. Assessment of intracranial collateral flow by transcranial color-coded duplex sonography using a temporal and frontal axial insonation plane[J]. J Neuroimaging，2002，12（2）：136-143.

[20] Shuaib A，Butcher K，Mohammad AA，et al. Collateral blood vessels in acute ischaemic stroke：A potential therapeutic target[J]. Lancet Neurol，2011，10（10）：909-921.

[21] 文婉玲，張永巍，楊志剛，等. 數字減影血管造影評估急性腦梗死患者血管再通術預后的初步分析[J]. 中華神經科雜志，2015，48（5）：373-376.

[22] Ribo M，Flores A，Rubiera M，et al. Extending the time window for endovascular procedures according to collateral pial circulation[J]. Stroke，2011，42（12）：3465-3469.

[23] Berkhemer OA，Fransen PS，Beumer D，et al. A randomized trial of intra-arterial treatment for acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（1）：11-20.

[24] Goyal M，Demchuk AM，Menon BK，et al. Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2015，372（11）：1019-1030.

[25] Bang OY，Saver JL，Kim SJ，et al. Collateral flow averts hemorrhagic transformation after endovascular therapy for acute ischemic stroke[J]. Stroke，2011，42（8）：2235-2239.

[26] Christoforidis GA，Karakasis C，Mohammad YP，et al. Predictors of hemorrhage following intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke：The role of pial collateral formation[J]. Am J Neuroradiol， 2009，30（1）：165-170.

（收稿日期：2015-12-05）