甘遂半夏湯加減甘遂及不同品種甘草對腹水模型大鼠肝臟CYP450m RNA的影響

許皖　柳海艷　鐘贛生　于雪　張建美　郭巖松　王思睿　修琳琳

100029　北京中醫藥大學基礎醫學院[許皖(碩士研究生)、張建美(碩士研究生)、郭巖松(碩士研究生)、修琳琳(博士研究生)、王思睿(碩士研究生)]，基礎醫學院方藥系(鐘贛生、柳海艷)，科研實驗中心(于雪)

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甘遂半夏湯加減甘遂及不同品種甘草對腹水模型大鼠肝臟CYP450m RNA的影響

許皖柳海艷鐘贛生于雪張建美郭巖松王思睿修琳琳

100029北京中醫藥大學基礎醫學院[許皖(碩士研究生)、張建美(碩士研究生)、郭巖松(碩士研究生)、修琳琳(博士研究生)、王思睿(碩士研究生)]，基礎醫學院方藥系(鐘贛生、柳海艷)，科研實驗中心(于雪)

【摘要】目的觀察含不同品種甘草的甘遂半夏湯加減甘遂甘草反藥組合對腹水模型大鼠肝臟CYP450 mRNA的影響。方法采用Walker-256細胞制造癌性腹水模型，將Wistar大鼠按體質量隨機分為空白組、模型組、陽性對照組、全方炙甘草組、全方炙光果甘草組、全方炙脹果甘草組、去遂炙甘草組、去遂炙光果甘草組、去遂炙脹果甘草組、去炙甘草組、去炙甘草醋甘遂組，共計11組。空白組和模型組灌胃蒸餾水，其余各給藥組灌胃相應藥物。給藥11天后，摘取肝臟，液氮保存，進行PCR實驗。結果在CYP2E1 mRNA表達方面，全方炙甘草組、全方炙脹果甘草表達下調，且優于全方去掉一味或兩味反藥。三個甘草品種的甘遂半夏湯的CYP3A1 mRNA、CYP3A2 mRNA表達上調，且優于全方去掉一味或兩味反藥。結論(1)全方炙甘草組、全方炙脹果甘草組在CYP450表達方面表現出一定的藥效作用，其中全方炙甘草組優于全方炙脹果甘草，且均優于全方去掉一味或兩味反藥組。(2)全方炙光果甘草組則未表現出一定的藥效作用，但也未表現出毒性作用，弱于去掉一味或兩味反藥。

【關鍵詞】反藥組合；甘遂；炙甘草；炙光果甘草；炙脹果甘草；CYP450 mRNA

“藻戟遂芫俱戰草”屬中藥“十八反”配伍禁忌的范疇，是古人臨床實踐的經驗總結。一些醫家認為反藥同用相反相激，可以治療沉疾，但另有一些醫家認為反藥同用會對人體造成傷害，應避免使用。那么，反藥到底能否同用至今尚無統一的定論，有待于去進一步研究。鑒于臨床應用中，“相反”藥物配伍多用于特定的病理條件下，因此，本實驗選擇有臨床應用基礎的經方甘遂半夏湯(含甘遂與甘草反藥組合)，針對特定的病理條件，即腹水模型進行相關研究。課題前期已經對含甘遂甘草反藥組合對不同劑量，不同炮制品種，不同配伍比例，不同給藥次數以及不同入藥方式等方面進行了初步的探討。鑒于《中華人民共和國藥典》中記載甘草為豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.、脹果甘草GlycyrrhizainflateBat.或光果甘草GlycyrrhizaglabraL.的干燥根和根莖，且甘遂半夏湯原方中未明確標明甘草的具體品種。因此，本實驗擬以此為切入點，從甘草不同品種的角度進行拆方研究探討反藥能否同用及是否與其品種相關。本文選取與肝臟藥物代謝密切相關的CYP2E1、CYP3A1、CYP3A2指標進行探討，其中藥物會誘導或抑制肝臟中CYP2E1酶活性的表達,對藥物的代謝產生影響,可能導致不良反應的產生和藥物毒性的加重[1-2]。藥物在聯合應用時是CYP3A1、CYP3A2代謝酶的誘導劑和抑制劑，可能導致某種藥物的藥效或毒性增強或減弱[3-4]

1材料與方法

1.1材料

1.1.1動物Wistar大鼠220只，SPF級，體質量(210～230) g，雄性。由維通利華(北京)實驗動物科技有限公司提供，許可證號：SCXK(京)2012-0001。

1.1.2藥物醋甘遂(由安徽豐原銅陵中藥飲片廠提供，批號120301)為大戟科植物甘遂EuphorbiakansuiT.N.Liou ex T.P.Wang的干燥塊根、炙甘草(由安徽豐原銅陵中藥飲片廠提供，批號120201)為豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.的干燥根和根莖；炙光果甘草(由安徽豐原銅陵中藥飲片廠提供，批號120201)為豆科植物甘草GlycyrrhizaglabraL.的干燥根和根莖；炙脹果甘草(由安徽豐原銅陵中藥飲片廠提供，批號120201)為豆科植物甘草GlycyrrhizainflateBat.的干燥根和根莖；法半夏(由安徽豐原銅陵中藥飲片廠提供，批號100701)為天南星科植物半夏Pinellia ternate(Thunb) Breit.的塊莖，經甘草和石灰炮制的炮制品；白芍(安徽豐原銅陵中藥飲片廠提供)為毛莨科植物芍藥PaeonialactifloraPall.的根；呋塞米片(江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，批號H32021428)。

1.1.3試劑與儀器Trizol RNA提取試劑(美國Invitrogen公司，批號66014)；RNA逆轉錄試劑盒(賽默飛世爾科技(中國)有限公司，批號00169216)；蛋白酶抑制劑混合物(北京康為世紀生物科技有限公司，批號2614H)；OligdT(生工生物工程(上海)股份有限公司，批號109302I)；Light Cycler2.0實時熒光定量PCR儀(德國Roche診斷公司)；image system凝膠成像系統(美國Alpha Inn tech 公司)；Implen超微量分光光度計(德國IMPLEN公司)。

1.2模型復制

將凍存于-70℃冰箱中的Walker-256癌性細胞于37℃水浴復蘇，分為0.6、0.8、1.0 mL劑量注入大鼠體內，長出腹水后再以每只1 mL的劑量注入大鼠體內進行2次傳代，2次傳代的大鼠長出腹水后，選取淡黃色的腹水進行細胞計數，以1.68×109/L注入正式實驗的大鼠體內，每只注射1 mL。

1.3分組及給藥

將Wistar大鼠按體質量隨機分為空白組、模型組、陽性藥組(呋塞米)、甘遂半夏湯全方炙甘草組(簡稱全方炙甘草組)、甘遂半夏湯全方炙甘草湯去醋甘遂組(簡稱全方炙甘草去遂組)、甘遂半夏湯全方炙光果甘草組(簡稱全方炙光果甘草組)、甘遂半夏湯全方炙光果甘草湯去醋甘遂組(簡稱全方炙光果甘草去遂組)、甘遂半夏湯全方炙脹果甘草組(簡稱全方炙脹果甘草組)、甘遂半夏湯全方炙脹果甘草湯去醋甘遂組(簡稱全方炙脹果甘草去遂組)、甘遂半夏湯全方去甘草組(簡稱全方去草組)、甘遂半夏湯全方去炙甘草醋甘遂組(簡稱全方去草遂組)，共11組，每組20只。正常喂養，每天上午除空白組外，模型組灌胃蒸餾水，各給藥組的給藥劑量分別為陽性藥組(呋塞米4.2 g/kg)，甘遂半夏湯全方組(5.68 g/kg)，全方去醋甘遂組(5.57 g/kg)，全方去炙甘草組(4.01 g/kg)，全方去草遂組(3.9 g/kg)，均灌胃給藥。

1.4藥物制備方法

課題組前期已經對含甘遂與甘草反藥組合以1∶15配比的高、中、低劑量的甘遂半夏湯全方進行了探討，結果表明低劑量組有效且未顯示出明顯毒性，較適合配伍應用[5]。因此本實驗所擬定的甘遂半夏湯處方即為低劑量條件下的：醋甘遂0.11 g(研末)、法半夏0.9 g、白芍1.5 g、炙甘草1.67 g、蜂蜜1.5 g。

甘遂半夏湯藥液的制備：將法半夏、白芍、炙甘草加10倍量水浸泡1小時，煮沸后小火繼續煎煮1小時，第2次加8倍量水煎煮，沸騰后小火繼續煎煮1小時，將兩次煎煮的藥液合并，加入蜂蜜，放至水浴鍋上濃縮至1.14 g/mL，臨用時按比例加入醋甘遂粉末，加入適量水至0.568 g/mL。

甘遂半夏湯去醋甘遂藥液的制備：同甘遂半夏湯藥液的制備，臨用時不加入醋甘遂，加水稀釋至0.557 g/mL。

甘遂半夏湯去炙甘草藥液的制備：將法半夏、白芍加10倍量水浸泡1小時，煮沸后小火繼續煎煮1小時，第2次加8倍量水煎煮，沸騰后小火繼續煎煮1小時，將兩次煎煮的藥液合并，加入蜂蜜，放至水浴鍋上濃縮至0.78 g/mL，臨用時按比例加入適量醋甘遂，加水稀釋至0.401 g/mL。

甘遂半夏湯去炙甘草醋甘遂藥液的制備：同甘遂半夏湯去炙甘草藥液的制備，臨用時不加入醋甘遂，加水稀釋至0.39 g/mL。

1.5樣本采集及指標檢測

腹主動脈取血后，迅速剖開腹腔取出肝臟，在同一部位選取約黃豆大小一塊肝組織，置于凍存管中，液氮凍存。

1.5.1提取肝組織RNA(1)剪取50～100 mg組織，放入已加入1 mL預冷Trizol的研磨器中勻漿；(2)加0.2 mL(1/5體積)氯仿，先混勻后劇烈振蕩15秒，室溫放置5～10分鐘；(3)4℃離心，15000 rpm，15分鐘；(4)吸取約400 μL液體加等體積異丙醇，顛倒混勻，放置10分鐘。(5)4℃離心，15000 rpm，15分鐘；(6)加1 mL 75%乙醇重懸，4℃離心，12000 rpm，8分鐘。(7)棄上清，超凈臺內室溫干燥5～10分鐘。(8)加200 μL DEPC水溶解RNA樣品。

1.5.2超微量分光光度法檢測RNA樣品的濃度并計算純度加1 μL去離子水在檢測窗口上調零。擦拭蓋子，加入1 μLRNA樣品，蓋上蓋子開始檢測，并讀取260 nm、280 nm處OD比值及RNA濃度值。

1.5.3結果分析用記錄的樣品RNA濃度計算RNA體積，計算公式為：RNA體積(μL)=3 g×1000/RNA濃度值

1.5.4mRNA反轉錄為cDNA5×逆轉錄酶緩沖液：4 μL；dNTP Mixture：2 μL；Oligo(DT)：2 μL；RNA酶抑制劑1 μL；MLV逆轉錄酶1 μL；RNA樣品3 μg；TotalRNA Add to 20 μL，按以下條件進行反轉錄反應：37℃ 60分鐘。

1.5.5PCR引物合成引物由生工生物工程(上海)股份有限公司提供，具體堿基序列如表1所示。

1.5.6cDNA擴增方法取各組RT反應產物按表2、3、4所示配制PCR擴增反應液。

1.5.7cDNA擴增反應條件(1)2E1 Stage 1：預變性，循環1次，94℃3分鐘；Stage 2：PCR反應循環33次，94℃30秒，55℃30秒，72℃1分鐘，72℃延伸8分鐘。(2)3A1 Stage 1：預變性，循環1次，94℃3分鐘；Stage 2：PCR反應循環34次，94℃30秒，55℃40秒，72℃1分鐘，72℃延伸8分鐘。(3)3A2 Stage 1：預變性，循環1次，94℃3分鐘；Stage 2：PCR反應循環32次，94℃30秒，55℃30秒，72℃1分鐘，72℃延伸8分鐘。

1.5.8數據采集取PCR反應液5 μL進行瓊脂糖凝膠電泳(CYP2E1為1.2%的膠，CYP3A1和CYP3A2為2%的膠)，取RNA樣品各5 μL，加入6×Lording buffer 1 μL，混勻，將所有液體加入凝膠加樣孔中。以600 bp DNA Ladder marker作為參照，120 V電壓下電泳25分鐘。跑膠結束后應用BIO IMAGING SYSTEM (Gene Snap)照像，AlphViea SA收集數據，以GAPDH或β-actin作為內標，計算公式：RNA含量=目的基因/GAPDH或β-actin。

表1　PCR引物信息

表2　CYP2E1反應體系

表3　CYP3A1反應體系

表4　CYP3A2反應體系

1.6統計學處理

2結果

2.1各組大鼠肝臟CYP2E1 mRNA比較

與空白組比較，全方炙甘草組的大鼠肝臟CYP2E1 mRNA表達下調，具有統計學差異(P<0.05)；全方炙光果甘草組、全方炙脹果甘草組呈現出表達下調的趨勢。

與模型組比較，全方炙甘草組、全方炙脹果甘草組的大鼠肝CYP2E1 mRNA表達下調，但不具有統計學差異(P>0.05)；全方炙光果甘草組及其余給藥組的大鼠肝臟CYP2E1 mRNA表達上調，但不具有統計學差異(P>0.05)。

與全方炙甘草組比較，全方炙光果甘草組、全方脹果炙甘草組的大鼠肝臟CYP2E1 mRNA表達上調，但不具有統計學差異(P>0.05)。去遂(剩炙甘草)組、去遂(剩炙光果甘草)組、去草組、去草遂組較相應的全方組在大鼠肝臟CYP2E1 mRNA表達上調，但不具有統計學差異(P>0.05)。見表5和圖1。

2.2各組大鼠肝臟CYP3A1 mRNA比較

與空白組比較，模型組、陽性藥組、全方炙光果甘草組、全方炙脹果甘草組、去遂炙甘草組大鼠肝臟CYP3A1 mRNA表達下調，有統計學差異(P<0.05或P<0.01)。其余各給藥組的大鼠肝臟CYP3A1 mRNA表達上調，但無統計學差異(P>0.05)。

與模型組比較，各給藥組的大鼠肝臟CYP3A1 mRNA表達上調，其中全方炙甘草組、全方炙脹果甘草組、遂炙光果甘草組、去遂炙脹果甘草組、去草組、去草遂組的上調具有統計學差異(P<0.05或P<0.01)。

圖1　各組大鼠CYP2E1 mRNA電泳結果

圖2　各組大鼠CYP3A1 mRNA電泳結果

圖3　各組大鼠CYP3A2 mRNA電泳結果

分組CYP2E1CYP3A1CYP3A2空白組0.916±0.0430.817±0.0881.098±0.034模型組0.862±0.0580.649±0.015a1.339±0.075a陽性藥組0.929±0.0670.676±0.057ac1.077±0.090b全方炙甘草組0.804±0.063a0.884±0.035b1.083±0.033b去遂炙甘草組0.954±0.063c0.706±0.067ac1.328±0.183去草組0.971±0.025bc0.851±0.088b1.218±0.094去草遂組1.015±0.065bc0.764±0.066bc1.283±0.058ac全方炙光果甘草組0.896±0.0540.637±0.040a1.219±0.028a去遂炙光果甘草組0.950±0.0800.833±0.093bd1.210±0.063a全方炙脹果甘草組0.839±0.0760.732±0.093ab0.978±0.063ab去遂炙脹果甘草組0.980±0.030be0.788±0.080b1.173±0.062be

注： 與空白組比較，aP<0.05；與模型組比較，bP<0.05；與全方炙甘草組比較，cP<0.05；與全方炙光果甘草組比較，dP<0.05；與全方炙脹果甘草組比較，eP<0.05；

與全方炙甘草組比較，全方炙光果甘草、全方脹果炙甘草組大鼠肝臟CYP3A1 mRNA表達下調，有統計學差異(P<0.05或P<0.01)。其中全方脹果炙甘草組的的大鼠肝臟CYP3A1 mRNA表達較全方炙光果甘草組有上調的趨勢(P<0.05)。去遂炙光果甘草組、去遂炙脹果甘草組、去草組、去草遂組較相應的全方在CYP3A1 mRNA表達方面呈現上調的趨勢(P<0.05)。見表5和圖2。

2.3各組大鼠肝臟CYP3A2 mRNA比較

與空白組比較，全方炙脹果甘草組的大鼠肝CYP3A2 mRNA表達下調，有統計學差異(P<0.05)，其余各給藥組顯現出上調的趨勢，其中模型組、全方炙光果甘草組、去遂(剩炙光果甘草)組、去草遂組的上調，有統計學差異(P<0.01)。

與模型組比較，陽性藥組、全方炙甘草組、全方炙脹果甘草組、去遂(剩炙脹果甘草)組的大鼠肝CYP3A2 mRNA表達下調，具有統計學的差異(P<0.01)。其余給藥組顯現出上調的趨勢，但不具有統計學差異(P>0.05)。

與全方炙甘草組比較，全方炙光果甘草組的大鼠肝臟CYP3A2 mRNA表達上調，有統計學差異(P<0.01)。全方脹果炙甘草組較全方炙光果甘草的大鼠肝臟CYP3A2 mRNA表達下調，有統計學差異(P<0.01)。去遂(剩炙甘草)組、去遂(剩炙脹果甘草)組、去草組、去草遂組較相應的全方組的大鼠肝臟CYP3A2 mRNA表達略有上調，但不具有統計學差異。見表5和圖3。

3討論

現有的研究發現，單味中藥甘遂或甘草以及兩藥組合均可誘導CYP2E1活性的增強，進而促使甘遂中的前致癌物質和毒物轉化為致癌物和毒物，其中甘草對CYP2E1活性的誘導作用強于甘遂，而兩藥組合的誘導作用強于單味藥。在對CYP3A2的研究中，甘遂對CYP3A2活性的誘導作用最強，甘草可以抑制CYP3A2的活性從而減慢甘遂中毒性成分的代謝速度[6]。以上研究說明甘遂與甘草反藥組合存在基于藥物代謝的相互作用。現有的實驗研究表明，甘遂甘草反藥組合的使用并不是完全禁忌的，而是受不同條件限制的，與肝藥酶存在密切聯系[7]。

從肝臟CYP2E1 mRNA表達方面的實驗結果來看，含炙甘草醋甘遂反藥組合的甘遂半夏湯全方在降低CYP2E1 mRNA表達方面均優于全方去掉其中一味或兩味反藥。同樣，含炙脹果甘草醋甘遂反藥組合的甘遂半夏湯全方在降低CYP2E1 mRNA表達方面優于全方去掉其中一味或兩味反藥。由此說明，這兩個全方組具有一定的降低惡性腹水大鼠肝臟CYP2E1 mRNA表達，這可能是其降低惡性腹水模型大鼠進一步增多惡化的途徑之一,從而表現出一定的藥效作用。而含炙光果甘草醋甘遂反藥組合的甘遂半夏湯全方在降低CYP2E1 mRNA表達方面均弱于全方去掉其中一味或兩味反藥，未表現出一定的藥效作用，也未表現出毒性。

在肝臟CYP3A1 mRNA表達方面的實驗結果來看，與模型組比較，全方炙甘草組、全方炙光果甘草組、全方炙脹果甘草組對大鼠肝臟CYP3A1 mRNA表達有所上調，說明三個全方組對中藥中有毒物質的代謝有一定的促進作用。其中全方炙甘草組在促進毒性物質代謝方面優于全方炙光果甘草組及全方炙脹果甘草組。從甘草不同品種的拆方實驗來看，含炙甘草醋甘遂反藥組合的甘遂半夏湯全方在升高CYP3A1 mRNA及CYP3A2 mRNA表達方面均優于全方去掉其中一味或兩味反藥。同樣，含炙脹果甘草醋甘遂反藥組合的甘遂半夏湯全方在升高CYP3A1 mRNA及CYP3A2 mRNA表達方面均優于全方去掉其中一味或兩味反藥。由此說明，兩個全方均表現出一定的藥效作用。而含炙光果甘草醋甘遂反藥組合的甘遂半夏湯全方在升高CYP2E1 mRNA表達方面弱于全方去掉其中一味或兩味反藥，即未表現出一定的藥效作用，也未表現出毒性。

綜上所述，在全方條件下，全方炙甘草組、全方炙脹果甘草組在CYP450表達方面表現出一定的藥效作用，可能表現出一定的肝保護作用，且全方炙甘草組優于全方炙脹果甘草。而全方炙光果甘草組則未表現出一定的藥效作用，但也未表現出毒性作用。在拆方條件下，全方炙甘草組、全方炙脹果甘草組在CYP450表達方面均優于去掉一味或兩味反藥，而全方炙光果甘草組弱于去掉一味或兩味反藥，未表現出一定的藥效。

參考文獻

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[5]王茜．甘遂半夏湯中甘遂甘草反藥組合的配伍宜忌條件實驗研究[D].北京：北京中醫藥大學，2012：85．

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[7]張建美，許皖，鐘贛生，等.甘遂甘草反藥組合宜忌條件的實驗研究回顧與評價[J].環球中醫藥，2015，8(9)：25-30.

(本文編輯： 董歷華)

Comparing the effect ofGansuiBanxiadecoction plus or reduce kansui and varieties of glycyrrhiza on the CYP450 mRNA of liver of ascites model rats

XUWan，LIUHai-yan，ZHONGGan-sheng，etal.

SchoolofBasicMedicalSciences，BeijingUniversityofChineseMedicine，Beijing100029，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of different varieties of glycyrrhiza and kansui incompatible herbs in Gansui Banxia decoction on liver CYP450 mRNA ascites model rat. MethodsThe Walker-256 cell was used to manufacture carcinomatous ascites model. The Wistar rats were randomly divided into blank group, model group, positive control group, complete formula with Glycyrrhiza uralensis Fisch. group, complete formula with Glycyrrhiza glabra L.group, complete formula with Glycyrrhiza inflata Bat. group, the Glycyrrhiza uralensis Fisch. Without kansui group , the Glycyrrhiza glabra L.without kansui group, the Glycyrrhiza inflata Bat. without kansui group, prescription without glycyrrhiza group, prescription without glycyrrhiza and kansui group, a total of 11 group. The blank control group and model group were given distilled water, the rest of the drug group were given corresponding drugs. After 11 days of treatment, the liver was removed and stored in liquid nitrogen and saved for PCR experiment. ResultsThe expression of CYP2E1 mRNA in complete formula with Glycyrrhiza uralensis Fisch. group and complete formula with Glycyrrhiza glabra L. Group were down-regulation and superior to add and subtract the prescription. CYP3A1 and CYP3A2 mRNA expression in the three complete formula groups with three species of glycyrrhiza were up-regulated, and better than add and subtract the prescription. Conclusion(1) CYP450 expression in complete formula with Glycyrrhiza uralensis Fisch. group and complete formula Glycyrrhiza inflata Bat. group showed certain effect, which Glycyrrhiza uralensis Fisch. group is better than the roast Glycyrrhiza inflata Bat., and was better than the group which was added and subtracted the prescription. (2) The complete formula with Glycyrrhiza glabra L.group did not show a certain effect, but also did not show toxic effects, the effect was weak than the group which was added and subtracted the prescription.

【Keywords】Incompatible herbs；Kansui；Glycyrrhiza uralensis Fisch.；Glycyrrhiza glabra L.；Glycyrrhiza inflate Bat.；CYP450 mRNA

(收稿日期：2016-01-05)

Corresponding author：ZHONG Gan-sheng， E-mail： zhonggansheng@sohu.com

【中圖分類號】R285.5

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1674-1749.2016.05.002

作者簡介：許皖(1990- )，女，2013級在讀碩士研究生。研究方向：中藥藥性理論研究。E-mail：1043855021@qq.com通訊作者： 鐘贛生(1961- )，碩士，教授，博士生導師。研究方向：中藥藥性理論研究。E-mail：zhonggansheng@sohu.com

基金項目：國家重點基礎研究發展計劃(973計劃)(2011CB505306); 北京中醫藥大學2016年度基本科研業務費項目(中青年教師類)(2016-JYB-JSMS-005)

·甘遂甘草反藥研究專題·