黃體生成素對控制性超促排卵過程中卵巢慢反應(yīng)患者臨床結(jié)局的影響

陳麗文，馮若凡

(海南省海口市第三人民醫(yī)院，海南 海口 571100)

?

黃體生成素對控制性超促排卵過程中卵巢慢反應(yīng)患者臨床結(jié)局的影響

陳麗文，馮若凡

(海南省海口市第三人民醫(yī)院，海南 海口 571100)

[摘要]目的探討黃體生成素對控制性超促排卵過程中卵巢慢反應(yīng)患者臨床結(jié)局的影響。方法對行體外受精-胚胎移植的不孕癥患者117例采用促性腺激素釋放激素激動劑長方案治療。根據(jù)控制性超促排卵7～8時黃體生成素水平分為2組，39例患者黃體生成素處于正常水平為對照組，78例患者黃體生成素處于低水平為觀察組，再根據(jù)治療方案將觀察組分為2組，39例患者未使用黃體生成素為A組，39例患者使用黃體生成素為B組，分析各組患者的臨床結(jié)局。結(jié)果A組控制性超促排卵時間、重組卵泡刺激素用量、用藥費用、獲卵數(shù)、MⅡ卵子數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均明顯少于對照組，促性腺激素用量、促性腺激素使用時間均明顯多于對照組，雌二醇、黃體生成素、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率均明顯低于對照組，最大卵泡直徑明顯小于對照組，流產(chǎn)率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。B組控制性超促排卵時間、促性腺激素用量、促性腺激素使用時間、重組卵泡刺激素用量、用藥費用、獲卵數(shù)、MⅡ卵子數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均明顯多于對照組和A組，雌二醇、黃體生成素、受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率均明顯高于對照組和A組，最大卵泡直徑明顯大于對照組和A組，流產(chǎn)率明顯低于對照組和A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。結(jié)論在控制性超促排卵過程中，黃體生成素有助于改善卵巢慢反應(yīng)患者的臨床結(jié)局，可提高臨床妊娠率。

[關(guān)鍵詞]黃體生成素；控制性超促排卵；卵巢慢反應(yīng)

隨著人們生活環(huán)境的污染加重、生活壓力的不斷增加，不孕事件頻發(fā)，不孕癥已成為臨床常見病癥[1]，而促性腺激素釋放激素激動劑長方案是目前治療不孕癥的一種方法[2]，作用于機體后，可顯著抑制機體的垂體功能，但部分患者會出現(xiàn)調(diào)節(jié)過度，使得黃體生成素顯著降低，而誘發(fā)卵巢慢反應(yīng)。及時補充機體所需的黃體生成素是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[3]。為了探討黃體生成素在控制性超促排卵過程中卵巢慢反應(yīng)患者臨床結(jié)局的價值，此次研究選取行體外受精-胚胎移植的不孕癥患者117例，根據(jù)控制性超促排卵7～8時黃體生成素水平進行分組，黃體生成素水平正常對照組與低下觀察組，再根據(jù)治療方案對觀察組進行二次分組，黃體生成素未治療A組與治療B組，分析各個相關(guān)指標(biāo)，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選擇我院2011年10月—2014年12月行體外受精-胚胎移植的不孕癥患者117例，均采用促性腺激素釋放激素激動劑長方案治療。患者均符合卵巢慢反應(yīng)的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，納入標(biāo)準(zhǔn)：月經(jīng)規(guī)律正常，基礎(chǔ)卵泡刺激素低于10 mIU/mL。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有器質(zhì)性疾病、內(nèi)分泌疾病、血液性疾病、免疫性疾病、精神疾病、多囊卵巢綜合征的患者，同時排除近期使用過激素治療的患者。根據(jù)控制性超促排卵7～8時黃體生成素水平分為2組：39例患者黃體生成素處于正常水平為對照組，年齡21～37(28.9±2.6)歲，體質(zhì)量43～72(53.8±6.1)kg；78例患者黃體生成素處于低水平為觀察組，年齡20～36(28.8±3.0)歲，體質(zhì)量41～73(53.5±4.8)kg。再根據(jù)治療方案將觀察組分為2組：39例患者未使用黃體生成素為A組，年齡21～36(28.7±2.8)歲，體質(zhì)量41～72(53.3±4.0)kg；39例患者使用黃體生成素為B組，年齡20～35(28.9±2.7)歲，體質(zhì)量42～73(53.7±4.1)kg。各組患者間基礎(chǔ)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。此次研究已取得患者及家屬同意，簽訂患者知情同意書，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會通過。

1.2方法在患者排卵后1周，采用促性腺激素釋放激素激動劑(諾雷德，阿斯利康制藥公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字h10040447，每支含戈舍瑞林3.6 mg)治療，用藥0.05～0.1 mg/d，直到注射人絨毛膜促性腺激素為止，達到垂體降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)后，改用促性腺激素(寧波人健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H33021020，規(guī)格5 000 IU/支)進行控制性卵巢刺激，設(shè)定起始劑量為150～200 IU/d，在控制性超促排卵7～8時進行黃體生成素檢測，實施分組，調(diào)整用藥劑量。B組注射黃體生成素(樂芮，瑞士Merck Serono S.A.生產(chǎn)，注冊證號S20080080，規(guī)格75 IU)，用藥75～150 IU/d。如果患者有>2個卵泡直徑>18 mm，可給予黃體生成素250 μg皮下注射，36 h后實施取卵，給予常規(guī)黃體支持治療，實施胚胎移植14 d后，進行人絨毛膜促性腺激素檢測，>25 mIU/mL時，可定性為生化妊娠。胚胎移植30 d后實施超聲檢查，以確定是否為臨床妊娠。

1.3觀察指標(biāo)促性腺激素的使用情況(控制性超促排卵時間、促性腺激素用量、促性腺激素使用時間、重組卵泡刺激素用量、用藥費用)、人絨毛膜促性腺激素注射日激素水平、臨床指標(biāo)(獲卵數(shù)、MⅡ卵子數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、最大卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度)及臨床結(jié)局(受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率、流產(chǎn)率)。

2結(jié)果

2.1各組促性腺激素使用情況A組控制性超促排卵時間、重組卵泡刺激素用量、用藥費用均明顯少于對照組，促性腺激素用量、促性腺激素使用時間均明顯多于對照組。B組控制性超促排卵時間、促性腺激素用量、促性腺激素使用時間、重組卵泡刺激素用量、用藥費用均明顯多于對照組和A組(P均<0.05)。見表1。

表1　各組促性腺激素使用情況比較±s)

2.2各組人絨毛膜促性腺激素注射日激素水平A組雌二醇、黃體生成素均明顯低于對照組，B組雌二醇、黃體生成素均明顯高于對照組和A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2　各組人絨毛膜促性腺激素注射日激素水平

2.3各組臨床指標(biāo)分析A組獲卵數(shù)、MⅡ卵子數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均明顯少于對照組，最大卵泡直徑明顯小于對照組；B組獲卵數(shù)、MⅡ卵子數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均明顯多于對照組和A組，最大卵泡直徑明顯大于對照組和A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表3。

2.4各組臨床結(jié)局分析A組受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率均明顯低于對照組，流產(chǎn)率明顯高于對照組；B組受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率均明顯高于對照組和A組，流產(chǎn)率明顯低于對照組和A組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

3討論

不孕癥是臨床常見病癥，指凡婚后夫婦有正常的性生活、未避孕、同居至少12個月而未受孕的一種病癥[5]。患者可出現(xiàn)閉經(jīng)、痛經(jīng)、稀發(fā)月經(jīng)或少經(jīng)、不規(guī)則陰道出血或子宮頸、陰道炎性疾病致陰道分泌物增多、附件腫物、增厚及壓痛、毛發(fā)分布異常、乳房及分泌異常、子宮內(nèi)膜發(fā)育遲緩、子宮發(fā)育不良和畸形、重度營養(yǎng)不良、體型和體質(zhì)量指數(shù)異常等多種表現(xiàn)形式。近年來，隨著生活壓力的增加和生活環(huán)境的改變，很多女性體內(nèi)的雌激素水平異常表達，使得不孕癥的發(fā)病率顯著增加[6]。

表3　各組臨床指標(biāo)分析±s)

表4　各組患者臨床結(jié)局分析　%(例/例)

臨床治療不孕癥有多種方案，要針對具體情況而定。體外受精-胚胎移植是治療不孕癥的一種方法[7]，一般使用藥物誘導(dǎo)多卵泡發(fā)育，即促性腺激素釋放激素激動劑聯(lián)合促性腺激素促排卵方案，經(jīng)陰道超聲取卵后，實施體外授精和胚胎培養(yǎng)，進行胚胎移植后要給予患者黃體支持。因而控制性超促排卵是決定治療成功與否的關(guān)鍵因素[8]。部分患者在控制性超促排卵過程中會出現(xiàn)卵巢慢反應(yīng)[9]，原因在于促性腺激素釋放激素激動劑作用于機體后，可顯著抑制機體的垂體功能，防止早發(fā)黃體生成素峰，但患者是存在個體差異性的，部分患者可能出現(xiàn)垂體降調(diào)節(jié)過深的情況，這會造成機體的黃體生成素顯著降低，并長時間處于低水平狀態(tài)，無法達到黃體生成素的治療閾值，而誘發(fā)卵巢慢反應(yīng)。此時卵泡處于發(fā)育平臺期，雌激素水平過低或上升緩慢，會降低受精成功率，因而及早補充外源性黃體生成素是改善患者妊娠結(jié)局的關(guān)鍵[10]。

黃體生成素在妊娠過程中發(fā)揮著重要作用[11]。可因排卵前雌激素分泌不足，致黃體發(fā)育不良而過早萎縮。黃體發(fā)育不全時則分泌功能欠佳，使孕酮分泌量不足。臨床表現(xiàn)有規(guī)律的月經(jīng)周期，但周期縮短，或經(jīng)前數(shù)日即有少量出血，經(jīng)血量可無變化。黃體生成素這是腦垂體分泌的重要促性腺激素，可以促進性腺、腎上腺分泌雌性激素。在有卵泡刺激素存在下與其協(xié)同作用，刺激卵巢雌激素分泌，使卵泡成熟與排卵，使破裂卵泡形成黃體并分泌雌激素和孕激素。

本研究結(jié)果顯示，與黃體生成素正常的患者相比，黃體生成素低水平的患者會出現(xiàn)控制性超促排卵時間縮短，減少了重組卵泡刺激素用量和用藥費用，但會增加促性腺激素用量，延長促性腺激素使用時間，及時為患者補充外源性黃體生成素后，患者控制性超促排卵時間、促性腺激素用量、促性腺激素使用時間、重組卵泡刺激素用量、用藥費用均會明顯增加。分析原因如下：足夠的黃體生成素作用于機體后，可提高卵泡生長、發(fā)育、成熟、排卵的生理功能，在一定程度上延長了控制性超促排卵時間，通過加大重組卵泡刺激素用量和促性腺激素用量，可提高卵泡的排卵效果，延長了促性腺激素使用時間，會增加藥物的使用費用。帥振虹等[12]研究結(jié)果顯示，對控制性超促排卵過程中卵巢慢反應(yīng)的患者,補充黃體生成素可減少控制性超促排卵天數(shù),降低治療費用;補充黃體生成素可改善卵巢的反應(yīng)性,提高人絨毛膜促性腺激素日雌二醇水平,增加獲卵數(shù)及受精率,改善妊娠結(jié)局。

黃體生成素低水平患者體內(nèi)的雌二醇水平也是較低的，而及時補充黃體生成素可發(fā)揮卵泡刺激素的協(xié)同作用，提高機體內(nèi)雌二醇的分泌，增加雌二醇水平，其效果要明顯好于黃體生成素正常的患者。在卵巢發(fā)育的各個時期，卵泡都是由小竇卵泡開始發(fā)育的，其卵泡膜細(xì)胞表面是存在黃體生成素活性受體的，可以合成甾體激素。當(dāng)早卵泡期黃體生成素結(jié)合到卵泡細(xì)胞膜上的受體時，雌二醇的前體雄激素會從基底膜轉(zhuǎn)移到顆粒細(xì)胞層，通過卵泡刺激素的刺激作用，顆粒細(xì)胞中芳香化酶的活性增強，可將雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍ｋS著卵泡的增大，雌激素的生成也會明顯增加。蔣尚融等[13]研究結(jié)果顯示，雌二醇、卵泡刺激素及黃體生成素是密切相關(guān)的。

在各個時期，患者的子宮內(nèi)膜厚度變化不明顯。黃體生成素低水平患者獲卵數(shù)、MⅡ卵子數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均明顯少于黃體生成素正常患者，且最大卵泡直徑明顯小于黃體生成素正常患者，這是因為卵泡發(fā)育與黃體生成素是密切相關(guān)的[14]，而黃體生成素低水平患者補充黃體生成素后，獲卵數(shù)、MⅡ卵子數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均明顯多于黃體生成素正常患者，分析原因如下：垂體降調(diào)節(jié)未能全部消除循環(huán)中的黃體生成素，讓血清中殘留的低濃度黃體生成素足以支持卵泡發(fā)育，增加黃體生成素后，提高了卵泡發(fā)育的速度，增加了卵泡的排卵率，提供了更多的機遇，在一定程度上為后續(xù)的受孕提供了可能。這與張波[15]的研究結(jié)果相似，對促性腺功能正常的婦女采用促性腺激素釋放激素激動劑長方案進行控制性卵巢刺激仍是目前的“主流”方案。然而降調(diào)節(jié)作用可能導(dǎo)致部分婦女內(nèi)源性黃體生成素抑制過深,僅使用卵泡刺激素促排卵可能出現(xiàn)卵巢慢反應(yīng)甚至低反應(yīng),導(dǎo)致不良臨床結(jié)局。降調(diào)節(jié)垂體抑制過深是發(fā)生卵巢慢反應(yīng)的主要原因。臨床上及時補充黃體生成素能有效改善卵巢慢反應(yīng),減少周期取消率,提高體外受精-胚胎移植成功率，進而改善患者的預(yù)后。

影響體外受精-胚胎移植成功的一個關(guān)鍵因素是應(yīng)用控制性促排卵方案能否獲得數(shù)量適中和質(zhì)量上乘的卵母細(xì)胞及胚胎,而其效果主要取決于卵巢對促性腺激素的反應(yīng)性。卵巢反應(yīng)性受多種因素的影響,包括年齡、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)性激素水平、抗苗勒管激素、血清抑制素B等。控制性促排卵方案前準(zhǔn)確預(yù)測患者卵巢反應(yīng)性將有利于制定個性化的卵巢刺激方案。

黃體生成素低水平患者受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率均明顯低于黃體生成素正常患者，經(jīng)黃體生成素補充治療后，患者受精率、優(yōu)質(zhì)胚胎率、臨床妊娠率又得到了大幅提升，這與上述分析是一致的。卵泡的良好發(fā)育在一定程度上提高了受精可能性，也提高了優(yōu)質(zhì)胚胎率，有助于提高臨床妊娠率，進而改善患者的預(yù)后，黃體生成素越高，使得妊娠越牢靠，可大大降低流產(chǎn)等不良事件的發(fā)生風(fēng)險。

綜上所述，在控制性超促排卵過程中，黃體生成素有助于改善卵巢慢反應(yīng)患者的臨床結(jié)局，可提高臨床妊娠率。但此次研究也存在一定的弊端，樣本量較少，需要進一步擴大，以提高數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，還可進一步優(yōu)化治療方案。此次研究的藥物用量并非最佳，黃體生成素的使用時機和合適劑量還需進一步研究。

[參考文獻]

[1]付澤明. 女性不孕癥病因的研究進展[J]. 中國計劃生育學(xué)雜志,2014,22(6):430-432

[2]何茜冬,張婷婷,蘇園園,等. Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥不孕術(shù)后使用促性腺激素釋放激素激動劑的隨機對照研究[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志,2014,23(1):48-51

[3]張春暉,王俊豪,孫洪梅,等. 重組促黃體生成素在卵巢儲備功能正常患者超促排卵中的應(yīng)用[J]. 吉林醫(yī)學(xué),2013,34(20):3971-3973

[4]Kapranov P,Cheng J,Dike S,et al. RNA maps reveal new RNA classes and a possible function for pervasive transcription[J]. Science,2007,316(5830):1484-1488

[5]蔣楠,徐俠. 輸卵管阻塞性不孕癥的臨床治療進展[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,23(5):568-570

[6]常春艷,朱翠萍. 不孕癥病因研究進展[J]. 中國實用醫(yī)藥,2014,9(8):251-252

[7]董蘭,徐望明,羅增麗,等. 兩種降調(diào)節(jié)方案對體外受精胚胎移植中子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者有效性的Meta分析[J/CD]. 中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志：電子版,2013,9(3):287-294

[8]蔡素芬,張順吉,龔斐. 控制性超促排卵中人絨毛膜促性腺激素最佳扳機時間的探討[J]. 生殖與避孕,2012,32(9):607-612

[9]李一寧,王秀霞. 體外受精-胚胎移植中卵巢低反應(yīng)診治進展[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2013,29(4):307-310

[10] 許麗華,車小群,龐小艷,等. 輔助生殖技術(shù)超促排卵中血清促黃體生成素對胚胎移植中妊娠結(jié)局的影響[J]. 中國當(dāng)代醫(yī)藥,2014,21(12):184-186

[11] 李元,龔斐. 重組人黃體生成素能改善改良超長方案多囊卵巢綜合征患者IVF/ICSI妊娠結(jié)局[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志,2015,24(1):21-25

[12] 帥振虹,連方. 補充黃體生成素對控制性超促排卵過程中卵巢慢反應(yīng)患者臨床結(jié)局的影響[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進展,2014,23(9):716-723

[13] 蔣尚融,舒丹,何金彩. 圍絕經(jīng)期婦女睡眠與雌二醇、卵泡刺激素及黃體生成素的關(guān)系[J]. 中國婦幼保健,2012,43(7):447-449

[14] 何冰,成俊萍,黃莉,等. 促黃體生成素在卵泡發(fā)育及輔助生殖促排卵中的作用[J]. 中國臨床新醫(yī)學(xué),2012,5(7):656-659

[15] 張波. 控制性卵巢刺激中卵巢慢反應(yīng)的發(fā)生原因及處理方法[J]. 生殖醫(yī)學(xué)雜志,2013,22(10):770-774

[收稿日期]2015-06-30

[中圖分類號]R711.75

[文獻標(biāo)識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)11-1189-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.015