右美托咪定聯合烏司他丁預注對腹腔熱灌注手術肝臟保護的可行性

李建華，趙宏娟，趙廣平，甄書青，白玉瑋，陳永學

(1. 河北省邯鄲市中心醫院,河北 邯鄲 056002；2. 邯鄲職業技術學院，河北 邯鄲 056001)

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右美托咪定聯合烏司他丁預注對腹腔熱灌注手術肝臟保護的可行性

李建華1，趙宏娟2，趙廣平1，甄書青1，白玉瑋1，陳永學1

(1. 河北省邯鄲市中心醫院,河北 邯鄲 056002；2. 邯鄲職業技術學院，河北 邯鄲 056001)

[摘要]目的觀察右美托咪定聯合烏司他丁預注對腹腔熱灌注手術中炎性因子的表達以及肝功能酶學指標的影響，探討聯合用藥對肝臟保護的可行性。方法選擇30例ASAⅠ～Ⅱ級擇期腹腔熱灌注手術患者，隨機分為2組。麻醉誘導前10 min，A組采用插管前靜脈預注烏司他丁4 000 IU/kg，右美托咪定1 μg/kg，插管后烏司他丁以2 000 IU/(kg·h)持續靜脈泵泵入，右美托咪定0.5 μg/(kg·h)速度持續輸入到手術結束。B組注入等量的生理鹽水。在麻醉前即刻(t0)，熱灌注后15 min(t1)、30 min(t2)、60 min(t3)及術后12 h(t4)、24 h(t5)抽取靜脈血測定谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、丙二醛(MDA)水平，放射酶聯免疫吸附法(ELISA)測量腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素- 6(IL-6)及IL-10的濃度。結果與t0時刻比較，2組t1時刻ALT、AST、MDA水平及TNF-α、IL-6濃度均明顯升高，t3時刻達到最高值(P均<0.05)，且A組在t1～t3時刻升高幅度均明顯低于B組(P均<0.05)；2組t4～t5時刻ALT、AST、MDA水平及TNF-α、IL-6濃度較前均明顯降低(P均<0.05),且A組較B組降低更明顯(P均<0.05)。2組IL-10濃度在t1～t5時刻均顯著升高(P均<0.05),且A組較B組升高更明顯(P均<0.05)。結論對腹腔熱灌注手術，右美托咪定聯合烏司他丁預注能夠抑制MDA、TNF-α、IL-6炎性因子的產生和釋放，對肝臟起到一定的保護作用。

[關鍵詞]右美托咪定；烏司他??；腹腔熱灌注；肝臟保護

胃腸道及盆腔腫瘤常常會發生腹腔臟器、腹膜、腹腔淋巴結的轉移，即使是手術切除后患者，腹腔轉移發生率也非常高，是導致患者死亡的主要原因之一。近年來腹腔熱灌注治療廣泛的應用于臨床，成為一種新型的惡性腫瘤輔助治療手段。然而在腹腔熱灌注手術中，高溫灌注液(已預熱至43 ℃左右的蒸餾水2 000～3 000 mL)會激活體內多種炎性因子釋放并進一步引起肝細胞基因轉錄的改變[1]，右美托咪定和烏司他丁均能抑制炎性因子的生成及阻斷炎性反應[2]，繼而減輕臟器的損傷。本研究觀察了右美托咪定聯合烏司他丁預注原則對腹腔熱灌注手術中炎性因子基因的表達以及肝功能的影響，探討其聯合用藥對肝臟保護的可行性。

1臨床資料

1.1一般資料選擇2013年6月—2014年3月河北省邯鄲市中心醫院30例擇期腹腔熱灌注手術患者，ASAⅠ～Ⅱ級，男13例，女17例；年齡63～75歲。其中胃癌術后腹膜種植轉移5例，卵巢癌術后盆腔轉移8例，合并惡性腹水10例，結腸癌術后腹膜轉移7例。術前均未接受化療、放療及使用其他影響肝功能的藥物，肝功能均在正常范圍。按隨機原則分為A組和B組，每組15例。2組一般情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

表1　2組一般資料對比

1.2方法2組入室后均常規行橈動脈及右側頸內靜脈穿刺，檢測CVP、MVP、呼氣末二氧化碳分壓[pET(CO2)]、ECG、Sp(O2)等。麻醉誘導：2組均給予咪唑安定0.05 mg/kg、芬太尼3 μg/kg、順阿曲庫銨0.2 mg/kg 及丙泊酚1.0～2.0 mg/kg，氣管插管后接麻醉機控制通氣。A組：烏司他丁(廣東天普生物化學制藥有限公司生產)4 000 IU/kg加入30 mL生理鹽水中于插管前靜脈預輸注，插管后以10 000 IU/(kg·h)持續靜脈泵泵入。右美托咪定(江蘇恩華藥業股份有限公司生產)1 μg/kg加入20 mL生理鹽水中于切皮前靜脈輸注，繼以右美托咪定0.5 μg/(kg·h)速度持續泵入。兩藥均至手術結束停藥。B組注入等量的生理鹽水。麻醉維持：2組均吸入2.6%～3%七氟醚，靶控輸注瑞芬太尼血漿濃度3～5 ng/mL，間斷靜脈注射順阿曲庫銨維持肌松，術中維持BIS 40～50，應用Datex-Ohmeda公司的Uhma氣體濃度監測儀監測pET(CO2)和氣道壓峰值。

1.3標本采集和檢測方法2組在麻醉前即刻(t0)，手術開始后15 min(t1)，30 min(t2)，60 min(t3)、術后12 h(t4)、術后24 h(t5)抽取靜脈血采用全自動生化分析儀檢測ALT、AST、MDA(檢測試劑由南京建成生物工程研究所生產)水平。放射酶聯免疫吸附法(ELISA) 測量TNF-α、IL-6及IL-10的濃度(試劑由南京建成生物工程研究所生產)。

2結果

2.12組手術時間和麻醉藥用量比較2組手術時間均為60 min。2組麻醉用藥見表2。

表2　2組麻醉靜脈藥用量

2.22組血漿ALT、AST、MDA的變化t0時刻2組的ALT、AST、MDA水平差異無統計學意義(P均>0.05)。在t1時刻2組ALT、AS、MDA水平均明顯升高，t3時刻達到最高值(P均<0.05)，A組在t1～t3時刻升高幅度均明顯低于B組(P均<0.05)；2組在t4～t5時刻ALT、AST、MDA水平較前均顯著下降(P均<0.05),且A組較B組降低更明顯(P均<0.05)。見表3。

2.32組血漿TNF-α、IL-6、IL-10水平變化t0時刻2組的TNF-α、IL-6、IL-10濃度比較差異無統計學意義(P均>0.05)。t1～t3時刻2組TNF-α、IL-6、IL-10濃度均明顯升高(P均<0.05)，t3時刻達到最高值(P均<0.05)。且A組在t1～t3時刻TNF-α、IL-6升高幅度均明顯低于B組(P均<0.05)；2組t4～t5時刻TNF-α、IL-6濃度均顯著降低(P均<0.05),且A組較B組降低更明顯(P均<0.05)。2組在t1～t5時刻IL-10均顯著升高(P均<0.05),且A組升高幅度明顯高于B組(P<0.05)。見表4。

表3　2組血漿ALT、AST、MDA水平變化

注：①與t0比較,P<0.05；②與t3比較，P<0.05;③與B組比較，P<0.05。

3討論

c，加速血液循環，增加腫瘤組織內部藥物的濃度，促進藥物接近靶細胞，改變細胞的通透性，使化療藥物進入細胞內增多，增強藥物的作用，從而達到殺滅癌細胞的作用。近年來研究表明，在腹腔熱灌注治療的同時，高溫可直接導致肝細胞滲透明顯增加，誘發一系列炎性反應，導致炎性細胞因子釋放，進而激活中性粒細胞，使其在肝臟聚集，從而損傷肝實質[3]。在炎性反應中， TNF-α、IL-6和IL-10 是3種重要的炎癥遞質。TNF-α、IL-6是由多種細胞在炎癥反應和免疫調節刺激時產生的多效性細胞因子，二者可誘發氧自由基的產生及脂質過氧化，從而導致肝組織損傷[4]，可作為肝臟損傷程度的衡量指標[5-6]。TNF-α還能抑制肝細胞DNA復制，直接損傷肝細胞。MDA是自由基攻擊生物膜引發脂質過氧化反應的產物，組織中含量間接地反映出細胞受自由基攻擊和損傷的程度。ALT和AST水平與肝細胞壞死、破壞程度呈正相關，可判斷肝臟損傷的嚴重程度。本研究中，2組患者血清TNF-α、IL-6和MDA的濃度在熱灌注后即刻明顯上升，ALT和AST水平也隨之升高，手術結束時到達最高值，表明熱灌注手術中持續的高溫灌注液可誘發炎性反應，釋放炎性因子，導致肝細胞破壞，損傷肝實質，TNF-α、IL-6的大量產生是肝功能損害的直接原因之一。

表4　2組血漿TNF-α、IL-6、IL-10水平變化

注：①與t0比較,P<0.05；②與t3比較，P<0.05;③與B組比較，P<0.05。

烏司他丁是從男性尿中分離純化的尿胰蛋白酶抑制劑，對多種蛋白酶、糖和脂水解酶有抑制作用，可提高因手術引起的免疫力下降，防止手術刺激引起的臟器的損傷，還對溶酶體膜有穩定作用，可抑制炎癥介質的釋放[7]。張歡等[8]研究表明，烏司他丁可抑制TNF-α、IL-6炎性因子的釋放及減少氧自由基的產生。韓曙君等[9]發現，持續給予烏司他丁較間斷給藥保護效果更明顯，且隨劑量增加而增強。

右美托咪定是近年常用的麻醉藥之一，其能夠阻斷炎癥反應，抑制中性粒細胞和巨噬細胞的破壞能力，減少炎癥因子TNF-α、IL-6等產生及釋放，減少炎癥放大效應等，從而減少術后并發癥的發生[10-11]。IL-10主要是由Th1淋巴細胞產生，是一種抗炎性細胞因子，主要功能是限制和最終終止炎性反應[12]，使單核細胞減少TNF-α、IL-6的合成及分泌，抑制白細胞及血管內皮細胞表面表達黏附因子。

本研究發現，右美托咪定聯合烏司他丁預注在腹腔熱灌注手術中能夠抑制MDA、TNF-α、IL-6炎性因子的產生和釋放，促進IL-10 濃度升高，從而使機體的炎性反應處于相對平衡的應急狀態，維持機體的穩態[13]。提示兩種藥物聯合應用能抑制腹腔熱灌注手術的炎性因子的釋放，從而對肝臟起到一定的保護作用。

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[收稿日期]2015-08-13

[中圖分類號]R614.2

[文獻標識碼]B

[文章編號]1008-8849(2016)11-1225-03

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.11.029