“人工精子”能否化解不育難題

孫愛民++郭曉

中國科學家利用小鼠胚胎干細胞，在體外培育出具有繁殖能力的人工精子，雖然從動物實驗到臨床應(yīng)用還有漫長的道路，但這無疑傳遞了一個好消息：在未來，無精癥患者能不靠捐精而擁有遺傳了自己基因的孩子。

2016年2月底，一支由中國科學院、南京醫(yī)科大學等組成的聯(lián)合科研團隊，在權(quán)威科學期刊《細胞·干細胞》（Cell Stem Cell）上發(fā)表了一項重磅科研成果，科學家利用小鼠的胚胎干細胞，在體外培育出了具有生殖功能的精子細胞，并成功用其繁衍出小鼠后代。

這對精子合格率不高的現(xiàn)代人而言，無疑是個利好消息。

全國各地捐精者數(shù)據(jù)顯示，中國成年男子的精子合格率不到30%。不合格精子主要表現(xiàn)在精子濃度、活力、存活率、形態(tài)等方面。中國每8對育齡夫婦中就有1對存在不孕不育問題，不孕不育發(fā)病率在12.5%～15%左右，患者人數(shù)超過4000萬。

這項在基礎(chǔ)研究上取得的突破，雖然尚未實現(xiàn)用人體干細胞誘導分化出人工精子，臨床應(yīng)用還遙遙無期，但這一消息無疑給輔助生殖領(lǐng)域與廣大的不育患者帶來新的希望。

不過，技術(shù)的兩面性，也引發(fā)醫(yī)學界一連串的疑問，人工精子與睪丸中天然生成的精子是否實質(zhì)等同，攜帶的遺傳基因是否正常，是否會發(fā)生基因突變，子代的安全性是否可靠，若未來技術(shù)成熟至可用于臨床，其背后的醫(yī)學倫理將如何考量？

沒有尾巴的“人工精子”功效如何

由中國科學院院士、中科院動物所研究員周琪領(lǐng)銜的這支科研團隊，首次在體外模擬了精子的發(fā)育過程，并將得到的精子細胞直接注入小鼠卵細胞中，產(chǎn)生的健康小鼠后代已經(jīng)存活了15個月，這批小鼠已經(jīng)成功生育了下一代。

“人工精子”的培育過程是：科研人員將小鼠胚胎干細胞誘導分化成原始生殖細胞，然后將其植入一個人工模擬的“自然組織環(huán)境”，原始生殖細胞分裂產(chǎn)生功能性精子細胞。

普通的精子像小蝌蚪似的，這些人工精子不同，是圓的，并沒有那條細長的尾巴。

體外模擬的重點是，找到能夠模擬減數(shù)分裂過程的關(guān)鍵因子。在經(jīng)過一些嘗試后，科研人員“幸運”地在較短的時間內(nèi)得到了這些缺一不可的關(guān)鍵因子。

減數(shù)分裂是一個非常關(guān)鍵的過程，也是體外誘導形成功能性精子的一個主要障礙。減數(shù)分裂，使性細胞配子的染色體數(shù)目減半，兩性配子結(jié)合后，合子的染色體數(shù)目又重新恢復到親本水平。這一過程使有性生殖的后代始終保持親本固有的染色體數(shù)目，保證了遺傳物質(zhì)的相對穩(wěn)定。

為了證明減數(shù)分裂確實在體外發(fā)生了，研究人員必須在研究結(jié)果中提供減數(shù)分裂特定時期的核DNA含量、正常的染色體數(shù)目和形態(tài)，以及體外誘導形成的精子細胞產(chǎn)生健康后代的能力等證據(jù)，這是“黃金標準”。

這一團隊培育的人工精子只有一套染色體，說明整個培育過程確實經(jīng)過了減數(shù)分裂關(guān)鍵的發(fā)育階段。

在過去的20多年里，科學界一直嘗試在實驗室里培養(yǎng)出人工精子細胞，各國科學家各顯神通。然而，這些研究都沒能達到“黃金標準”，減數(shù)分裂指標不夠，而且所獲得的單倍體生殖細胞的功能性也沒有得到驗證。

“（我們的）研究最大差別是實現(xiàn)了生殖細胞在體外完成減數(shù)分裂過程，這是一個新起點?！敝茜鲌F隊成員之一、如今已在南方醫(yī)科大學任職的趙小陽表示。

最新的研究成果也還是有不足之處。如對于人工精子沒有尾巴的特征，有專家就擔憂，這樣的人工精子無法自己游向卵子，只能借助外部注入來實現(xiàn)結(jié)合。

在周琪看來，人工精子的尾巴沒有那么重要，“人工精子有可能發(fā)育出尾巴，但是從發(fā)育的角度來看，對小鼠是不需要的；人類在未來的應(yīng)用中是否需要人工精子的尾巴，還需要進一步研究。”他說，精子有不同的發(fā)育階段，培育出的小鼠精子是還沒有變形的階段，但其已經(jīng)具有了精子的功能了，這是最重要的。

美國斯坦福大學博士維托里奧·塞巴斯蒂亞諾認為，這項科研進展是一個里程碑，盡管距離臨床應(yīng)用尚有不小距離，但是我們無法預料用這種方法得到的配子會對后代產(chǎn)生怎樣的影響，這個話題非常值得討論。

周琪團隊也在關(guān)注“人工精子”會否基因突變，相關(guān)的研究也在跟蹤進展。“任何生命科學研究，包括干細胞研究，存在變異的可能性都很大，這個問題是回避不了的，也是這個領(lǐng)域的熱點問題?！敝茜髡f，現(xiàn)在取得的成果還只是在基礎(chǔ)研究、針對基本知識層面的挑戰(zhàn)，“目前的人工精子培育技術(shù)還不是解決無精癥的實際通道”。

有了試管嬰兒技術(shù)，還需要人工精子

在等待培育人工精子的路上，各種輔助生殖技術(shù)已走得很賣力了，如接受捐精做試管嬰兒的技術(shù)，就在各國被頻繁應(yīng)用。可調(diào)查顯示，一些獲得捐精的家庭并不快樂，這使人工精子技術(shù)的需求極為迫切。

30歲的劉川（化名），是山東省濟寧市一家工廠的老板。今年初，妻子生下了體重6斤8兩的兒子，這個很吉利的數(shù)字，讓劉川很開心。

作為一名無精癥患者，在醫(yī)院做過多次精液分析與睪丸穿刺確診后，劉川最終聽從了主治醫(yī)生的建議，接受由精子庫提供的匿名精子，做人工授精手術(shù)。劉川并非孤例，僅山東省在去年就增加了7000多個周期的試管嬰兒手術(shù)。

“一想到精子不是自己的，心里就覺得別扭。”劉川說。

在他的主治醫(yī)生孫秀芹看來，劉川的情況并非孤例，“我們接觸到的患者中，很多在通過試管嬰兒技術(shù)生下寶寶后，都會有這樣的心態(tài)”。孫秀芹是山東濟寧第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心的主任醫(yī)師，曾組建了魯西南地區(qū)最大的生殖醫(yī)學中心，并組織實施了濟寧地區(qū)首例第一代試管嬰兒、第二代試管嬰兒、凍融胚胎試管嬰兒手術(shù)。

前不久，孫秀芹參加了一個輔助生殖技術(shù)倫理會，會上一名輔助生殖領(lǐng)域的專家作報告稱，在對接受供精人工授精手術(shù)的家庭進行隨訪時發(fā)現(xiàn)，600多個受訪家庭，多半存在家庭不幸福的情況。

無精癥患者靠供精進行試管嬰兒手術(shù)，是目前的醫(yī)學技術(shù)下，唯一的可行手段。

如果男方精子數(shù)量稀少或活動量不足，可以采用“第二代試管嬰兒”技術(shù)，即直接將精子注射入卵母細胞胞漿內(nèi)，以達到懷孕目的。卵子與精子要正常結(jié)合，一個卵子周圍需要圍繞2萬個精子以上才能實現(xiàn)，而弱精癥患者，精子數(shù)量遠遠達不到，只能用顯微注射針人工將精子注射到卵子中。

無精癥患者要想讓女方受孕，只能用精子庫里的捐贈精子，借助“第一代試管嬰兒”技術(shù)，將精子與卵子放在體外共同培養(yǎng)，讓精子和卵子的自由結(jié)合來實現(xiàn)受精過程。

一般在手術(shù)前，醫(yī)生都會反復向夫妻雙方強調(diào)手術(shù)后可能的心態(tài)變化，可仍然有很多家庭會出現(xiàn)問題，甚至會后悔生下試管嬰兒。

“人工精子”技術(shù)的推出，顯然，有望解決劉川們的煩惱。

“若干年后，這一技術(shù)成熟了，用體細胞就可以制造人工精子。臨床上患有無精癥的患者比較多，又都迫切希望要有自己血親的后代，這對于患者與輔助生殖領(lǐng)域來說都是值得期待的?！睂O秀芹表示。

逃不過的倫理討論

人工精子技術(shù)用在人類身上還有很長的路要走，因為對實驗動物來說，20%的健康后代或許已經(jīng)足夠好，在人類身上就不行了。可畢竟這項技術(shù)已經(jīng)有了，是不是未來就不需要男性了？每一次“人工精子”，甚至是每一個人工輔助生殖技術(shù)推出后，科學界與公眾都會產(chǎn)生這樣的討論。

對此，趙小陽表示，“這項技術(shù)需要用到男性的遺傳信息（體細胞），（與自然生育）唯一的差異就是可以在體外實現(xiàn)，而不是體內(nèi)?！?/p>

目前看，人工精子技術(shù)未來的應(yīng)用可能有兩大類：一是作為科學研究的一個新載體，建立人類不育癥的體外模型，用于人體不育機制研究和藥物篩選；二是投入臨床應(yīng)用，體外獲得病人體細胞來源的功能精子。

這項成果還處于研發(fā)階段，如果未來投入臨床應(yīng)用，不但需要嚴格的、漫長的科學驗證階段，還要看是否符合倫理。

按照原衛(wèi)生部于2003年修訂的《人類輔助生殖技術(shù)倫理原則》，醫(yī)務(wù)人員不得實施生殖性克隆技術(shù)，不得進行各種違反倫理、道德原則的配子和胚胎實驗研究及臨床工作。

北京大學人民醫(yī)院計劃生育與生殖醫(yī)學科主任醫(yī)師沈浣說，國內(nèi)進行誘導生殖細胞的研究是可以的，但是誘導生殖細胞成功了，是否可以用來做人的胚胎，還需要通過倫理委員會進行倫理評估，“每家醫(yī)院在臨床上運用新技術(shù)，都要通過倫理委員會評估新技術(shù)對患者、后代、社會的利害”。

這樣的討論不僅涉及倫理，也有社會、法律等層面的問題。

比如，在未來如果人工精子、人工卵子、人工卵巢、人工子宮等技術(shù)都成熟了，即使是七八十歲的夫婦也能輕易地生孩子，那么當他們接受了人工生殖技術(shù)，孩子出生后還沒成年時父母就去世了，誰來撫養(yǎng)？

雖然這些惱人的問題一時都還無法解答，對于那些真正的不孕不育患者，新技術(shù)是解救的唯一出路，不得不期待。他們甚至希望得更多。

隨著國家二孩政策的放開，高齡生育的人群在懷孕時面臨各種問題，最突出的問題就是女方?jīng)]有卵子。而現(xiàn)有的人工輔助生殖技術(shù)中，在精子庫找到精子很容易，但國內(nèi)沒有卵子庫，要找到捐贈的卵子很困難。

面對這些生殖難題，多數(shù)患者還是寄望于生命科學領(lǐng)域的科學家們有所斬獲。美國斯坦福大學遺傳倫理學專家漢克·格雷利，在其最新出版的《性的終結(jié)與人類生殖的未來》一書中說：在20年到40年內(nèi)，當夫妻想要孩子時，父親只需要提供精子，母親只需要提供一些皮膚細胞。格雷利聲稱，干細胞技術(shù)已經(jīng)可以讓他的設(shè)想成為現(xiàn)實。

確實，在生命科學中，尤其是干細胞領(lǐng)域，每一項科研進展似乎都會推動人工輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，給不孕不育患者帶來新希望。

不過正如沈浣所言，這些技術(shù)應(yīng)用于人、作用于整個社會，一定要經(jīng)過倫理的考驗才能普及。并不是所有技術(shù)層面可行的新技術(shù)，就一定合理。

（端端薦自《財經(jīng)》）