卵巢惡性生殖細胞腫瘤臨床病理特征及預后因素分析

蔣紅元， 劉　艷， 王　肖， 趙　婷， 盧　媛

復旦大學附屬婦產科醫院婦科，上海　200011

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·論著·

卵巢惡性生殖細胞腫瘤臨床病理特征及預后因素分析

蔣紅元， 劉艷， 王肖， 趙婷， 盧媛*

復旦大學附屬婦產科醫院婦科，上海200011

[摘要]目的： 探討卵巢惡性生殖細胞腫瘤的臨床病理特征及預后影響因素。方法： 選取1997年10月至2014年12月在復旦大學附屬婦產科醫院就診并經病理證實為卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者共132例，收集患者病史資料并隨訪預后，采用SPSS 20.0軟件進行生存分析，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗單因素分析預后影響因素，Cox回歸模型多因素分析預后影響因素。結果： 132 例患者年齡10～63歲，平均(25±9.43)歲。其中未成熟畸胎瘤56例(42.4%)，卵黃囊瘤28例(21.2%)，無性細胞瘤28例(21.2%)，混合性細胞瘤18例(13.6%)，其他2例(1.5%)。FIGO分期：Ⅰ期115例(87.1%)，Ⅱ期6例(4.5%)，Ⅲ期 9例(6.8%)，Ⅳ期2例(1.5%)。共隨訪4～207個月，其中失訪5例，失訪率3.8%；復發13例，死亡5例；5年無病生存率86.7%，5年總生存率95.2%。單因素分析顯示，保留與非保留生育功能手術對患者5年無病生存率影響差異無統計學意義(91.5% vs 78.2%)，對5年總生存率的影響差異有統計學意義(98.5% vs 85.4%，P=0.041)；腫瘤FIGO分期對患者預后的影響差異有統計學意義(P<0.05)。Cox回歸模型多因素分析顯示FIGO分期是影響患者5年無病生存率和5年總生存率的獨立預后因素(P=0.031，P=0.029)。結論： 卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者發病年輕，預后良好，FIGO分期是影響預后的獨立危險因素。對于年輕未生育患者，可行保留生育功能手術，對于明顯早期患者可不進行完整分期手術，不行盆腔淋巴結清掃及大網膜切除術。

[關鍵詞]卵巢惡性生殖細胞腫瘤；臨床病理特點；保留生育功能手術；分期手術；預后

卵巢惡性生殖細胞腫瘤是指一組來源于胚胎性腺原始生殖細胞且具有不同組織學特征的腫瘤，好發于青少年，占所有卵巢惡性腫瘤的5%[1-2]。卵巢惡性生殖細胞腫瘤多發生于單側，對化療十分敏感，術后聯合化療治療總的5年生存率超過95%[3]；手術聯合BEP(博來霉素、依托泊苷、順鉑)方案化療能使5年總生存率達到100%；即使對于晚期惡性生殖細胞腫瘤，手術聯合化療5年總生存率也能達到75%[4-5]。術后是否殘留腫瘤是影響預后的獨立危險因素，完整的分期手術并不改善預后[6]。完整分期手術根據是否保留生育功能可分為保留生育功能的完整分期手術和不保留生育功能的完整分期手術。

2015年美國國立綜合癌癥網絡(The National Comprehensive Cancer Network，NCCN)卵巢癌臨床實踐指南指出：希望保留生育功能的卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者，不論期別早晚均可行保留生育功能的分期手術，即行單側附件切除術、保留子宮和對側卵巢，但需進行完整的手術分期以排除潛在的晚期患者；明確提出早期青少年生殖細胞腫瘤可以不切除淋巴結，而對于非青少年患者，在保留生育功能的同時，是否必須進行完整的分期手術、盆腔淋巴結清掃和大網膜切除是否影響預后尚存在爭議。

因此，本研究收集整理近17年來復旦大學附屬婦產科醫院收治并經病理證實為卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者臨床資料，進行隨訪、回顧性分析，探討卵巢惡性生殖細胞腫瘤的臨床病理學特征及不同手術方式對預后的影響，為臨床實踐提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料選取復旦大學附屬婦產科醫院1997年10月—2014年12月收治并經病理證實的卵巢惡性生殖細胞腫瘤132例，年齡10～63歲，平均(25±9.43)歲。

1.2觀察指標觀察指標包括：患者年齡、術前影像學檢查、手術方式、術后病理、術后輔助治療方案。對所有患者進行隨訪，隨訪時間截點為末次隨訪時間(2015年4月)。如果患者死亡，則以死亡時間為隨訪終止時間，總生存時間為病理確診為該病時間至因本疾病死亡時間或末次隨訪時間。復發的定義為：經腫瘤切除手術和正規足量的化療達到臨床完全緩解，停止治療后臨床上再次出現腫瘤的證據。無病生存時間為病理確診為該病時間至疾病復發時間或末次隨訪時間。

1.3統計學處理采用SPSS 20.0軟件進行統計分析，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗比較單因素水平預后的差異，并用Cox回歸模型進行多因素分析影響預后的因素。檢驗水準(α)為0.05。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1患者基線資料本研究術后化療116例(87.9%)和未化療16例(12.1%)，其中16例未接受化療的患者均是Ia期患者且均符合NCCN臨床實踐指南，包括I級未成熟性畸胎瘤12例和無性細胞瘤4例，因此本研究暫不分析術后化療對預后的影響。患者基本臨床病理資料詳見表1。

2.2患者預后及影響因素

2.2.1患者預后統計結果(圖1)表明：患者5年總生存率95.3%，5年無病生存率88.7%。

圖1　患者總生存曲線(A)和無病生存曲線(B)

2.2.2預后影響因素分析對患者年齡、病理類型、FIGO分期、腫瘤位置、完整分期手術、盆腔淋巴結清掃、大網膜切除等可能影響預后的因素進行單因素分析，結果(表2)表明：病理類型和是否進行保留生育功能手術對5年總生存率的影響差異均有統計學意義(P=0.012，P=0.041)；FIGO分期對患者5年無病生存率及5年總生存率的影響差異有統計學意義(P=0.000，P=0.002)。

表1　患者基本臨床資料

表2　單因素分析不同因素對預后的影響

以保留生育功能手術進行分層，進一步分析進行完整分期手術是否影響患者預后。結果(表3)顯示：是否進行完整分期手術對保留或不保留生育功能患者預后的影響差異無統計學意義。

表3　是否進行完整分期手術對患者預后的影響

同時對以上所有可能影響預后的因素進行進一步Cox多因素回歸分析顯示(表4)：FIGO分期是影響5年總生存率和5年無病生存率的獨立影響因素(P=0.031，P=0.029)。

表4　Cox回歸分析各因素對患者預后的影響

3討論

3.1卵巢惡性生殖細胞腫瘤的臨床病理特征及預后卵巢惡性生殖細胞腫瘤發病率低，發病年齡早，多發于生育年齡的婦女和幼女，腫瘤生長迅速，腫塊直徑大，好發于單側[2,7]，發現時多為早期，預后較好，5年生存率能達到75%～100%[5]。雙側卵巢受累的發生率在10%～15%，主要是無性細胞瘤，含無性細胞瘤成分的混合性生殖細胞腫瘤，以及偶爾發現的晚期轉移至另一側的卵巢惡性生殖細胞瘤[8]。本研究中患者平均年齡(25±9.43)歲，42.5%為未成熟畸胎瘤，其中Ⅰ期占87.1%；5年總生存率達到88.7%，5年無病生存率95.3%。Sigismondi等[9]的1 463例卵巢惡性生殖細胞瘤研究結果顯示雙側卵巢惡性生殖細胞腫瘤的5年無病生存率能達到80.7%，雙側卵巢惡性生殖細胞腫瘤不是影響預后的獨立因素。本研究結果顯示：雙側卵巢惡性生殖細胞腫瘤發生率為6.8%，5年無病生存率為87.7%。單因素及多因素分析均顯示雙側腫瘤對患者5年生存率及5年無病生存率的差異無統計學意義。目前認為對于單側卵巢惡性生殖細胞瘤可進行保留生育功能的手術，而對于雙側尚缺乏有效的研究。

不同病理類型的生殖細胞腫瘤預后不同。無性細胞瘤的預后較好，純無性細胞瘤的5年生存率達到90%～100%。有研究表明卵黃囊瘤是預后的不良因素[10-11]。而本研究中無性細胞瘤和卵黃囊瘤5年總的生存率達100%，混合性生殖細胞瘤的5年生存率為82.1%(P=0.012)。目前絕大多數研究認為卵黃囊瘤預后相對較差。Roth等[12]研究發現年齡較大的卵黃囊瘤患者無論期別早晚預后均較差。而本研究中預后較好可能與本研究中卵黃囊瘤例數較少(28例),且患者均較年輕、術后均聯合有效的化療方案(PEB或PVB方案)有關，也可能與本研究總體樣本量小且在所有患者中復發和死亡的事件發生較少有關。

3.2卵巢惡性生殖細胞腫瘤手術方式對預后的影響

3.2.1保留生育功能的手術對患者預后的影響本研究中是否保留生育功能對患者5年無病生存率的影響無統計學意義，保留和未保留生育功能手術的5年無病生存率分別是(91.5% vs 78.2%，P=0.062)，差異無統計學意義；但對5年總生存率的影響有統計學意義(98.5% vs 85.4%，P=0.041)；因臨床上保留生育功能的手術多數用于早期、年輕、腫瘤局限于一側卵巢的患者，故多因素分析發現保留生育功能的手術對患者5年無病生存率及5年總生存率均無明顯影響(P=0.838,P=0.108)，因此年輕有生育要求患者應盡可能進行保留生育功能的手術。

3.2.2完整分期手術對患者預后的影響傳統觀念認為卵巢惡性生殖細胞腫瘤與卵巢上皮性腫瘤一樣均需接受根治術，但是目前已有大量研究證實對有生育要求患者進行保留生育功能的手術對患者預后并無明顯影響[13-15]。但保留生育功能患者是否必須進行完整的分期手術仍存在爭議。目前有研究證實FIGO分期是卵巢惡性生殖細胞瘤預后不良的危險因素[2,11,16]。Chatchotikawong等[17]研究發現進行盆腔淋巴結清掃的患者腹膜后淋巴結轉移發生率為7.4%，轉移率較高，即使為早期患者淋巴結轉移率依然能達到10.9%(0～11.8%)[18]。甚至有研究[19]報道在無性細胞瘤中淋巴結轉移發生率高達28%，而在未成熟畸胎瘤及混合性生殖細胞腫瘤的其發生率分別為8%和16%，且認為淋巴結轉移是預后不良的獨立危險因素，與 Chatchotikawong等[17]的報道一致。因此有學者提出應盡可能進行完整分期手術，進行淋巴結清掃以排除隱匿的晚期病變改善患者預后。

但本研究中單因素及Cox回歸多因素分析發現完整分期手術，盆腔淋巴結清掃及大網膜切除對預后的影響均無統計學意義，與以往研究[20-21]結果相符。這可能與本研究中大多為未成熟畸胎瘤且患者發現期別較早，淋巴結轉移率相對較低，且術后均嚴格按照NCCN臨床實踐指南進行了規范化療有關。因卵巢惡性生殖細胞瘤患者發病多較年輕，多數尚未生育，進行盆腔淋巴結清掃和大網膜切除術，創面大，術后并發癥較多，如術后淋巴囊腫形成、淋巴回流不暢造成下肢水腫、遠期腸梗阻以及輸卵管粘連等對患者生活質量及生育功能造成影響。因此在考慮保留生育功能的同時結合患者年齡、生育狀況、術后是否聯合化療等進行綜合評估是否需進行淋巴結清掃。目前有學者提出以下建議：(1)對于青少年或生育年齡的患者術中探查明顯為早期卵巢惡性生殖細胞瘤可不進行淋巴結清掃[22]；(2)需要對淋巴結進行全面探查若發現淋巴結腫大應切除淋巴結；(3)晚期卵巢惡性生殖細胞瘤、希望保留生育功能而術后無條件化療的早期卵巢惡性生殖細胞瘤進行淋巴結切除[2]。

3.3術后輔助化療對卵巢惡性生殖細胞腫瘤預后的影響術后聯合化療能使卵巢惡性生殖細胞腫瘤治愈率達到100%，即使是晚期也能達到75%[5]。2015年NCCN卵巢癌臨床實踐指南明確指出除Ⅰa期I級未成熟畸胎瘤和Ⅰa期無性細胞瘤,所有的卵巢惡性生殖細胞腫瘤均需接受4～6療程的規范化療。本研究中16例未接受化療患者均符合NCCN臨床實踐指南。本研究中進行化療的116例患者接受PEB、PVB、VAC化療方案例數分別為:72、37、5，5年無病生存率生存率分別為95.3%、84.9%、60%(P<0.05)，5年總的生存率分別為：98.1%、89.4%、100%(P<0.05)，差異有統計學意義。使用VAC(長春新堿+放線菌素+環磷酰胺)方案進行化療的卵巢惡性生殖細胞瘤的病死率為50%[1]。使用PVB(博來霉素、長春新堿、鉑類)方案化療的患者預后明顯優于VAC者，同時研究表明使用BEP(博來霉素、依托泊苷、鉑類)方案化療與PVB方案具有同等作用而毒性卻較小[23]。因此對于術后化療可采用BEP或BVP方案進行化療來改善患者的預后。

綜上所述，卵巢惡性生殖細胞腫瘤是一種多發生于年輕女性，預后良好的少見卵巢惡性腫瘤。FIGO分期是影響卵巢惡性生殖細胞腫瘤預后的獨立因素。對于有生育要求的患者無論期別早晚均可行保留生育功能的手術，對于明顯早期的患者可不行分期手術，無需進行系統地盆腔淋巴結切除術及大網膜切除術以盡可能地保減少手術創傷，提高患者術后的生活質量，但其安全性仍需較大樣本的臨床試驗證實。

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[本文編輯]葉婷，賈澤軍

Clinical-pathological features and prognostic factors of ovarian malignant germ cell tumor

JIANG Hong-yuan, LIU Yan, WANG Xiao, ZHAO Ting, LU Yuan*

Departmentof Gynecology, Obstetrics and Gynecology Hospital, Fudan University, Shanghai 200011, China

[Abstract]Objective： To investigate the clinical-pathologicalfeatures and prognostic factors of malignant ovarian germ cell tumor(MOGCT).Methods： The clinical data of 132 MOGCTs treated in the Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University between during October 1997 to December2014 was retrospectively reviewed , Kaplan-Meier method was used to analyse survival curves; The different prognoses between different clinical features were evaluated by univariate analysis and log-rank test; the multivariate analysis was performed by the Cox proportional hazard regression method. Logistic regression analysis was used to evaluate the influence of different factors on the prognoses by Spss20.0 software.Results： There were 56 cases (42.4%) of teratoma, 28 cases (21.2%) of yolk sac tumor , 28 cases (21.2%) of dysgerminoma, 18 cases (13.6%) of mixed germ cell tumors, 2 patients (1.5%) of others. FIGO stage: Ⅰ stage 115 cases (87.1%); Ⅱ stage 6 cases (4.5%), Ⅲ stage 9 case (6.8%), Ⅳ stage 2 cases (1.5%). During the follow-up of 3 to 207 months, of which 5 cases were lost, the rate of lost was 3.8%, 12 patients recurrence , 5 died, 5-year disease-free survival rate was 88.7%, the 5-year overall survival rate was 96.9%. Univariate analysis showed that: the age of patients, comprehensive staging surgery, lymph nodes dissection and omentectomy、Pathological type and tumor location have no influence on five year disease-free survival and overall survival rate, and fertility-sparing surgery has no influence on five year disease-free survival rate (91.5%，78.2%), but were associated with five years overall survival rate (98.5%，85.4%；P=0.041). FIGO stage has influence on prognosis (P<0.05). Multivariate analysis showed that only FIGO stage was the independent factor affecting the five year disease-free survival rate and overall survival rate (P=0.031，P=0.029).Conclusions： MOGCTs always affect children and teenagers and has a good prognosis. FIGO stage is the independent prognostic factor. For young nulliparous patients, we can take conservative surgery without systematically pelvic lymph node dissection and omentectomy, in order to preserve fertility and reduce surgical trauma as far as possible.

[Key Words]ovarian malignant germ cell tumors; clinical-pathological features; fertility-sparing surgery; staging surgery; prognosis

[中圖分類號]R 737.31

[文獻標志碼]A

[作者簡介]蔣紅元，碩士，副主任醫師. E-mail: jianghy@fudan.edu.cn*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-60531491, Email: pipiluyuan@163.com

[基金項目]上海市科學技術委員會基金(15140903000)，上海市衛生和計劃生育委員會基金(201540224). Supported by Foundation of Shanghai Municipal Science and Technology Commission (15140903000) and Foundation of Shanghai Municipal Health and Family Planning Commission (201540224).

[收稿日期]2016-02-01[接受日期]2016-04-05