吡非尼酮治療皮肌炎相關肺間質病變1例報告

厲彥山， 姜　莉， 李尊忠， 燕　鵬， 楊家良， 賈　倩， 李　紅， 張振春

臨沂市人民醫院風濕免疫科，臨沂　276003

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·病例報告·

吡非尼酮治療皮肌炎相關肺間質病變1例報告

厲彥山， 姜莉， 李尊忠， 燕鵬， 楊家良， 賈倩， 李紅， 張振春*

臨沂市人民醫院風濕免疫科，臨沂276003

[關鍵詞]皮肌炎；肺間質；吡非尼酮

Pirfenidone for the treatment of dermatomyositis-related interstitial lung disease: a case report

LI Yan-shan, JIANG Li, LI Zun-zhong, YAN Peng, YANG Jia-liang, JIA Qian, LI Hong, ZHANG Zhen-chun*

Department of Rheumatology and Immunology, Linyi People’s Hospital, Linyi 276003, Shandong, China

[Key Words]dermatomyositis; interstitial lung; pirfenidone

皮肌炎(dermatomyositis,DM)是一種以累及橫紋肌為主，同時又有皮膚病變的結締組織病(connective tissue disease,CTD)。肺間質病變(interstitial lung disease,ILD)是其常見并發癥，部分患者肺部病變進展迅速，目前尚無有效的藥物，病死率高。吡非尼酮是新型抗纖維化小分子化合物，被批準用于治療特發性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)，療效較好。國外已有應用吡非尼酮治療CTD-ILD的個例報道，但國內尚無報道。本例DM-ILD患者應用吡非尼酮治療9個月余，取得良好療效，現報告如下。

1病例資料

患者女性，49歲，2013年6月出現左上臂紅疹，逐漸累及右上臂、雙眼內眥、頸前、雙肘伸側，乏力伴有關節疼痛，無明顯肌肉疼痛，無發熱、心慌胸悶、反復口腔潰瘍、指端遇冷變色、脫發、吞咽困難、飲水嗆咳。血常規：白細胞5.73×109/L，紅細胞4.99×1012/L，血紅蛋白146 g/L，血小板214×109/L；尿常規：尿蛋白(-)，隱血(-)，白細胞(-)；血生化：肌酸激酶45.4 U/L，乳酸脫氫酶439.6 U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶112.1 U/L，丙氨酸氨基轉移酶114.7 U/L，補體C3為0.99 g/L，補體C4為0.072 g/L，類風濕因子(rheumatoid factor,RF)<10.1 U/mL，紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR) 23 mm/h，C反應蛋白(C-reactive protein, CRP)<3.45 mg/L；腫瘤標志物正常：甲胎蛋白(AFP )4.97 ng/mL,癌胚抗原(CEA)1.37 ng/mL，糖類抗原125(CA125) 19.05 U/mL，CA199 23.71 U/mL，CA153 6.82 U/mL，神經元特異性烯醇化酶(NSE)13.85 ng/mL，非小細胞肺癌相關抗原21-1(CYFRA21-1)5.69 ng/mL,CA72-4 2.03 U/mL；自身抗體：抗核抗體(ANA)-胞質顆粒型1:100(+)，SSA(+)，核周型抗中性粒細胞抗體(p-ANCA, +)；肺部CT：右肺上葉、雙肺下葉斑片及條索影(圖1A)。北京協和醫院診斷為“DM合并肺間質纖維化”，予激素、硫酸羥氯喹及環磷酰胺治療。2013年12月出現發熱、咳嗽、胸悶、吞咽困難、皮疹加重，肺部CT示磨玻璃影增大伴片狀影(圖1B)，痰中找到真菌菌絲及G+球菌，考慮“DM-ILD,肺部感染”，予甲潑尼龍500 mg×3 d沖擊治療，同時予莫西沙星及伏立康唑、復方磺胺甲噁唑抗感染，用免疫球蛋白(20 g×5 d)及乙酰半胱氨酸泡騰片治療；病情逐漸緩解后聯合環磷酰胺治療，但活動后胸悶癥狀仍逐漸加重。2014年3月，皮疹再次加重伴明顯活動后心慌、氣促，此時甲潑尼龍服用量為40 mg/d，繼續環磷酰胺治療，并加用雷公藤多苷，未好轉。2014年6月再次出現發熱，活動耐力進一步下降，需臥床，血氧飽和度下降明顯，肺部CT示磨玻璃影增大伴蜂窩狀改變(圖1C)，予激素加量及抗感染等對癥支持治療。此時患者環磷酰胺用量已經累計達14 g，肺部病變持續進展，停用環磷酰胺，改用嗎替麥考酚酯1 500 mg/d聯合吡非尼酮治療，后者劑量從600 mg/d逐漸增加到1 800 mg/d。4個月后患者胸悶癥狀減輕、活動耐力逐漸增加。嗎替麥考酚酯(1 500 mg/d)聯合吡非尼酮(1 800 mg/d)治療9個月后，甲潑尼龍減量為6 mg/d或8 mg/d；復查肺部CT示少量纖維條索影，無磨玻璃影及蜂窩狀改變(圖1D)；患者無干咳、胸悶癥狀，家務勞動無障礙、每天正常上下4層樓而無憋喘，并可登山、旅游。

圖1　患者治療過程中肺部CT表現A:發病初期；B:激素+環磷酰胺治療6個月后；C:激素+雷公藤多苷+環磷酰胺治療3個月后；D:激素+嗎替麥考酚酯+吡非尼酮治療9個月后

2討論

該患者有典型的向陽性皮疹、Gottron征，有乏力表現，伴吞咽肌受累，無腫瘤及青霉胺、羥基脲、他汀類降脂藥服用史，臨床診斷DM。肺部CT示ILD，進展迅速，符合DM-ILD特點，應用激素、環磷酰胺、雷公藤多苷等藥物未能控制病情，聯用嗎替麥考酚酯和吡非尼酮后，肌炎控制穩定，呼吸癥狀改善明顯，活動耐力明顯提高，肺部CT示ILD控制良好，說明吡非尼酮有助于控制DM-ILD的快速進展。盡管本例報道為個案，但對于CTD-ILD的治療可能有啟示作用。

吡非尼酮是新型抗纖維化小分子口服藥物，屬于吡啶類藥物，適應證為IPF。國外數個多中心臨床Ⅲ期研究[1-3]均證實，吡非尼酮能夠改善IPF患者的肺功能、減輕呼吸困難，提高活動耐量。Iwasawa 等[4]的臨床對照研究發現，吡非尼酮能夠降低患者肺部影像學視覺評分、縮小肺纖維化面積。

ILD普遍發生于CTD中，其中多發性肌炎(polymyositis，PM)/DM患者中大約有20%～54%合并ILD。美國胸科協會和歐洲呼吸學會一致認為特發性間質性肺炎的分型也適用于CTD-ILD，CTD-ILD以非特異性間質性肺炎和尋常型間質性肺炎多見。CTD-ILD的治療方案至今未達成共識，臨床主要以激素聯合環磷酰胺、嗎替麥考酚酯或他克莫司等進行免疫抑制，無效者可輔助應用生物制劑、免疫球蛋白治療，但病死率仍較高。吡非尼酮有抗炎、抗氧化和抗纖維化作用，推測其能干預CTD-ILD病情進展。在萬方數據庫、中國知網及Pubmed上檢索發現，目前尚無有關吡非尼酮治療CTD-ILD的大樣本量臨床研究，但已經有個案報道。

印度呼吸科醫師Udwadia等[5]報道了1例44歲女性系統性硬化癥患者，肺部高分辨X線體層攝影術 (HRCT)示非特異性間質性肺炎，應用激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤治療5年后，呼吸困難仍持續加重，改服吡非尼酮(200 mg/次，3次/d)治療，第20個月時患者呼吸困難明顯減輕、肌肉耐力增加，用力肺活量由45%增加至58%，一氧化碳彌散量由27%預計值增加至54%預計值，6 min步行距離增加到300 m，步行后氧飽和度提高到90%，肺部HRCT未發現肺部病變進展。日本學者Miura等[6]總結了5例硬皮病ILD的治療經驗，吡非尼酮有效提高了5例患者的肺活量，肺部磨玻璃影減輕，并且部分患者皮膚病變得到改善。上述患者對吡非尼酮可耐受，均未出現明顯不良反應。Nagai等[7]觀察了10例慢性肺纖維化應用吡非尼酮治療1年的療效，結果顯示，吡非尼酮能減少患者放射學評分，減緩肺動脈壓、動脈氧分壓惡化，2例為系統性硬化癥并發肺間質纖維化，其療效同IPF無明顯差異。

CTD-ILD在短期內出現出現高熱、氣急、干咳，胸部X線片和胸部CT提示多發片狀肺間質改變，進展迅速，病死率高。我們應用吡非尼酮成功救治該類患者1例，結合上述國外有關吡非尼酮治療硬皮病相關ILD的經驗，認為吡非尼酮可能是治療CTD-ILD的有效藥物，尤其是聯合免疫抑制劑治療，但由于同服嗎替麥考酚酯，不能嚴格區分兩者作用，尚需要進一步的大樣本臨床研究。

參考文獻

[1]Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Eur Respir J, 2010,35(4): 821-829.

[2]Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials[J]. Lancet, 2011,377(9779):1760-1769.

[3]King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S,et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. N Engl J Med, 2014,370(22):2083-2092.

[4]Iwasawa T, Ogura T, Sakai F, et al. CT analysis of the effect of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis[J]. Eur J Radiol, 2014,83(1):32-38.

[5]Udwadia ZF, Mullerpattan JB, Balakrishnan C, et al. Improved pulmonary function following pirfenidone treatment in a patient with progressive interstitial lung disease associated with systemic sclerosis[J]. Lung India, 2015,32(1):50-52.

[6]Miura Y, Saito T, Fujita K, et al. Clinical experience with pirfenidone in five patients with scleroderma-related interstitial lung disease[J].Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis,2014, 31(3):235-238.

[7]Nagai S, Hamada K, Shigematsu M, et al. Open-label compassionate use one year-treatment with pirfenidone to patients with chronic pulmonary fibrosis[J].Intern Med, 2002,41(12): 1118-1123.

[本文編輯]姬靜芳

[中圖分類號]R 593.2

[文獻標志碼]B

[作者簡介]厲彥山，碩士生，主治醫師. E-mail: aliys1617@163.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 0539-8293578, E-mail: zhangzhenchun@medmail.com.cn

[基金項目]臨沂市科技發展計劃項目(201515002). Supported by Project of Linyi Science and Technology of Bureau (201515002).

[收稿日期]2016-01-08[接受日期]2016-03-15