支氣管哮喘合并侵襲性肺曲霉菌病1例報告

王衛彪， 楊　冬

1.浙江省紹興第二醫院呼吸內科，紹興　312000 2.復旦大學附屬中山醫院呼吸內科，上海　200032

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·病例報告·

支氣管哮喘合并侵襲性肺曲霉菌病1例報告

王衛彪1， 楊冬2*

1.浙江省紹興第二醫院呼吸內科，紹興312000 2.復旦大學附屬中山醫院呼吸內科，上海200032

[關鍵詞]支氣管哮喘；侵襲性肺曲霉菌病

Bronchialasthma complicated with invasive pulmonary aspergillosis： a case report

WANG Wei-biao1, YANG Dong2*

1.Department of Pulmonary Medicine,Shaoxing Second Hospital,Shaoxing 312000, Zhejiang，China 2.Department of Pulmonary Medicine,Zhongshan Hospital,Fudan University, Shanghai 200032，China

[Key Words]bronchialasthma; invasive pulmonary aspergillosis

支氣管哮喘是一種異質性疾病，通常以慢性氣道炎癥為特征，肺部感染為其急性發作的主要誘因。肺曲霉菌病的發病率近年呈增高趨勢[1]，主要原因為廣譜抗生素、糖皮質激素等免疫抑制劑的廣泛應用和診斷技術的不斷提高。其中侵襲性肺曲霉菌病(invasive pulmonary aspergillosis，IPA)危害最大、病死率最高。現回顧分析復旦大學附屬中山醫院呼吸內科近年收治的1例支氣管哮喘合并IPA患者的診治過程及臨床特點，旨在提高對該病的認識。

1病例資料

患者男性，59歲。因“發熱10 d余，伴咳嗽、咳痰5 d”于2015-08-18來復旦大學附屬中山醫院就診。既往哮喘50余年，平素間斷口服潑尼松和氨茶堿并應用沙丁胺醇噴霧劑，喘息發作加重時靜脈滴注地塞米松等藥物后好轉。2015-08-02患者受涼后出現發熱，體溫達39.0℃，咳嗽，咳黃色黏痰，無胸痛、咯血，無胸悶、氣急、心悸等。2015-08-06于當地醫院就診，當地醫院2015-08-12查胸部CT見雙肺斑片滲出影(圖1A)，先后靜脈滴注頭孢替安、頭孢吡肟、莫西沙星、亞胺培南等治療，體溫波動于37.5～39.2℃。2015-08-16復查CT，顯示病灶較前增多伴空洞(圖1B)，故轉入復旦大學附屬中山醫院。入院查體：體溫 38.5℃，脈搏110次/min，呼吸24次/min，血壓140/90 mmHg(1 mmHg =0.133 kPa)，雙肺可聞及散在干、濕啰音，余無明顯異常。入院后依據病史和胸部CT影像學特征，考慮真菌感染可能性大，即予伏立康唑靜脈滴注治療，同時輔以甲潑尼龍琥珀酸鈉抗炎、左氧氟沙星抗感染、布地奈德福莫特羅粉吸入劑(160 μg/4.5 μg，2吸/次，每日2次)抗哮喘。血常規、C-反應蛋白(CRP)、IgE、痰培養等詳見表1、圖2。2015-08-20結核分枝桿菌感染T細胞斑點試驗(T-SPOT)結果顯示，A抗原：0，B抗原：0。2015-08-20的1,3-β-D葡聚糖檢測結果：22.56，陰性；2015-08-25的1,3-β-D葡聚糖檢測結果：<10，陰性。2015-08-19痰真菌定量PCR檢測結果顯示，煙曲霉菌強陽性。至2015-08-21患者體溫逐漸恢復正常，咳白痰，胸悶、氣急緩解。甲潑尼龍琥珀酸鈉更換為潑尼松口服。2015-08-28復查胸部CT，顯示肺內斑片影較前吸收，但仍有空洞病灶(圖1C)。患者病情好轉出院，回當地醫院繼續用伏立康唑治療，并密切隨訪。患者在當地醫院分別于2015-9-13、2015-10-6復查胸部CT，顯示炎癥進一步吸收，空洞病灶消失(圖1D、1E)。

圖1　患者胸部CT變化 A:患者2015-8-12胸部CT表現；B:患者2015-8-16胸部CT表現；C:患者2015-8-28胸部CT表現；D:患者2015-9-13胸部CT表現；E:患者2015-10-6胸部CT表現；

項目T1T2T3T4T5T6白細胞(×109/L)7.8029.9715.91——22.68中性粒細胞百分比(%)76.087.087.4——87.8嗜酸性粒細胞數(×109/L)0.060.030.11——0.11CRP(mg/L)14.90115.33102.67——1.10總IgE(IU/mL)—1321.24——673.13—痰培養———煙曲霉菌1+煙曲霉菌1+煙曲霉菌1+

T1：2015-08-06，T2：2015-08-12，T3：2015-08-19，T4：2015-08-20，T5：2015-08-25，T6：2015-08-31；—為未檢測. CRD：C-反應蛋白

圖2　患者2015-8-20痰培養3 d結果A:肉眼觀察；B:光鏡下(×10)；C:光鏡下(×100)

2討論

目前，支氣管哮喘合并真菌感染越來越受到重視。有很多證據[2-3]顯示，哮喘患者中存在真菌致敏，且真菌致敏和哮喘發病率、癥狀嚴重程度甚至病死率之間存在明顯的相關性。另外，煙曲霉菌感染是重癥哮喘的獨立危險因素[4]。

肺曲霉菌病的發病取決于真菌毒力、吸入菌量、宿主免疫狀態和是否存在基礎疾病。臨床上肺曲霉菌病主要分為5型[5]。(1)侵襲性肺曲霉菌病：可分為血管侵襲性曲霉病(angioinvasive aspergillosis，AGIA)和氣道侵襲性曲霉病，后者根據累及的部位又可分為曲霉感染的氣管支氣管炎、支氣管肺炎和細支氣管炎。(2)慢性壞死性肺曲霉病(chronic necrotizing pulmonary aspergillosis，CNPA)：又稱亞急性侵襲性肺曲霉病、半侵襲性肺曲霉病。(3)慢性肺曲霉病(chronic pulmonary aspergillosis，CPA)：可分為曲霉結節、單發曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纖維化性肺曲霉病，這幾種類型互相有交叉，并可向CNPA演變。(4)過敏性肺曲霉病：包括過敏性支氣管肺曲霉病(allergic broncho-pulmonary aspergillosis，ABPA)、外源性過敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis，EAA)或稱過敏性肺炎(hypersensitive pneumonitis，HP)等類型。2013年國際人類和動物真菌學會ABPA專家組提出新的影像學分類方法[6]，包括：ABPA血清型(ABPA-S)、ABPA伴有支氣管擴張型(ABPA-B)、ABPA伴有高密度黏液嵌塞型(ABPA-HAM)、ABPA伴有慢性胸膜肺纖維化型(ABPA-CPF)。(5)重疊綜合征(aspergillus overlap syndrome)：不同類型肺曲霉病合并存在，在免疫狀態變化時又可從某種類型發展為另一類型。

曲霉菌病的診斷分3級診斷[7]。(1)確診：符合宿主發病危險因素≥1項、具有侵襲性肺真菌病的臨床特征并具有肺組織病理學和(或)任何一項微生物學證據。(2)臨床診斷：同時符合宿主發病危險因素≥1項、侵襲性肺真菌病的1項主要臨床特征或2項次要臨床特征以及1項微生物學檢查依據。(3)擬診：同時符合宿主發病危險因素≥1項、侵襲性肺真菌病的1項主要臨床特征或2項次要臨床特征。

傳統的作為確診侵襲性曲霉菌感染“金標準”的病原微生物培養或組織病理學診斷局限性明顯。曲霉菌培養往往耗時長，敏感性不高，且曲霉菌是機會致病菌，痰培養的陽性結果常并不能明確是定植的正常菌群還是侵襲性感染所致。雖然組織病理學診斷結果可靠，但急性起病患者多病情較重，難以耐受侵入性操作。臨床上也積極采用曲霉菌抗原檢測[1，3-β-D-葡聚糖(G)試驗和血清半乳甘露聚糖(GM)試驗]的免疫學方法尋求支持診斷依據，但診斷意義有限[8]。近年來出現的基于PCR 技術的分子診斷方法是敏感性和特異性均較高的快速檢測方法。本例患者采用針對黃曲霉菌、煙曲霉菌、構巢曲霉菌、黑曲霉茵和土曲霉菌的保守基因即內轉錄間隔區2(internal transcribed spacer 2，ITS2)基因區域設計的引物和探針，通過普通PCR擴增其ITS2基因片段，作為實時定量PCR反應模板，通過實時定量擴增和分析其解鏈曲線來鑒定常見曲霉菌。我院較早采用了該方法，與曲霉菌培養比較，目前數據提示定量PCR法的特異度好、靈敏度高、速度快，能及時為真菌的診治提供依據。

本例為中老年患者，既往因支氣管哮喘間斷口服潑尼松，胸部CT見支氣管擴張、雙肺多發片狀高密度影伴有空洞，嗜酸性粒細胞百分比為7.7%，血清總IgE為1 321.24 U/mL，痰定量PCR檢測顯示煙曲霉強陽性，痰涂片可見真菌，3次痰培養均為煙曲菌。根據以上特點，診斷為真菌感染重疊綜合征(ABPA和IPA重疊綜合征)。治療中給予糖皮質激素、伏立康唑后，患者癥狀好轉，胸部CT隨訪顯示病灶吸收好轉。

綜上所述，對支氣管哮喘患者應當進行以吸入性糖皮質激素為基礎的規范化治療，減少全身用糖皮質激素所致的免疫抑制狀態的發生。宿主免疫反應是IPA發病機制的核心，也是臨床、病理、影像學表現的決定性因素。對于存在IPA的高危因素的支氣管哮喘患者，特別是具有曲霉菌感染的影像學特點時，臨床醫師要高度警惕IPA的可能，在完善病原學、血清學相關檢查的同時應盡早應用抗曲霉菌藥物，必要時聯合用藥，以提高治療的成功率。

參考文獻

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[9]武學成，龔文勝．常見曲霉菌的實時定量PCR診斷技術的研究[J]．現代檢驗醫學雜志， 2012，27 (3)：30-34.

[本文編輯]孫晉楓

[中圖分類號]R 563

[文獻標志碼]B

[作者簡介]王衛彪，碩士，主治醫師. E-mail: wangwb126@126.com*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990-2445, E-mail: yang.dong@zs-hospital.sh.cn

[基金項目]國家自然科學基金(81100048)，上海市衛生和計劃生育委員會科研課題(201540078). Supported by National Natural Science Foundation of China (81100048) and Program of Health and Family Planning Commission of Shanghai (201540078).

[收稿日期]2015-12-15[接受日期]2016-02-18