臭氧自血療法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效及安全性研究

竇 智，左欣鷺，倪家驤

臭氧自血療法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效及安全性研究

竇 智，左欣鷺，倪家驤

100053 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科(竇智，倪家驤)；承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院(左欣鷺)

【摘要】目的探索臭氧自血療法(O3-AHT)聯(lián)合依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效及安全性。方法選取2013年10月—2015年10月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科就診且符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者41例為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗組(21例)和對照組(20例)。試驗組給予O3-AHT聯(lián)合依托考昔治療，對照組給予單純依托考昔治療。記錄并比較兩組治療前及治療1～7 d時疼痛強(qiáng)度評分〔疼痛數(shù)字評價量表(NRS)評分〕，治療前及治療7 d時關(guān)節(jié)腫脹程度、關(guān)節(jié)壓痛評分，治療7 d時患者對治療的總體反應(yīng)(PGART)評分，治療前及治療7 d時白介素1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平。記錄治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)。結(jié)果治療方法與治療時間存在交互作用(P<0.05)；NRS評分組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；NRS評分時間間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。試驗組治療1～4 d時NRS評分均低于對照組(P<0.05)；兩組治療1～7 d時NRS評分均低于治療前(P<0.05)。兩組治療前關(guān)節(jié)腫脹程度、關(guān)節(jié)壓痛評分，治療7 d時關(guān)節(jié)壓痛評分，PGART評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組治療7 d時關(guān)節(jié)腫脹程度評分低于對照組(P<0.05)。兩組治療7 d時關(guān)節(jié)腫脹程度、關(guān)節(jié)壓痛評分均低于治療前(P<0.05)。兩組治療前IL-1β、TNF-α水平，治療7 d時TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組治療7 d時IL-1β水平低于對照組(P<0.05)。兩組治療7 d時IL-1β、TNF-α水平均低于治療前(P<0.05)。兩組患者均未出現(xiàn)消化道出血、心腦血管意外、溶血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.306)。結(jié)論O3-AHT聯(lián)合依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎能夠加速對炎癥的控制，加快對疼痛的緩解，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，是安全有效的治療手段。

【關(guān)鍵詞】關(guān)節(jié)炎,痛風(fēng)性；臭氧自血療法；治療結(jié)果；疼痛

竇智，左欣鷺，倪家驤.臭氧自血療法治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效及安全性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(15)：1740-1743,1754.[www.chinagp.net]

Dou Z,Zuo XL,Ni JX.Efficacy and safety of ozoned autohemotherapy in the treatment of acute gouty arthritis[J].Chinese General Practice，2016，19(15)：1740-1743,1754.

急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是一種由于尿酸鹽(monosodium urate，MSU)結(jié)晶在關(guān)節(jié)沉積，刺激大量促炎因子釋放引起的自限性滑膜炎[1]，其特點是急性發(fā)作的單個或多個關(guān)節(jié)的中重度疼痛，伴關(guān)節(jié)紅腫及功能受限，通常持續(xù)7～10 d[2]。目前臨床常用的藥物，如非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)、秋水仙堿或糖皮質(zhì)激素，在急性痛風(fēng)發(fā)作的前3 d僅能將疼痛緩解50%[3]，而且不良反應(yīng)的高發(fā)風(fēng)險也限制了其在臨床的應(yīng)用[4]。既往研究發(fā)現(xiàn)，臭氧自血療法(ozoned autohemotherapy，O3-AHT)能夠顯著緩解慢性痛風(fēng)患者的疼痛，改善患者體內(nèi)炎性因子水平[5]。本研究將O3-AHT作為NSAIDs之外的補(bǔ)充治療手段，觀察其控制急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的臨床效果，以期為該疾病提供更為有效的臨床治療方法。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)符合美國風(fēng)濕病學(xué)會急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(3)發(fā)病至就診時間≤48 h；(4)患者受累關(guān)節(jié)≤4個，且關(guān)節(jié)的疼痛數(shù)字評價量表(numerical rating scale，NRS)評分≥4分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)受累關(guān)節(jié)同時患有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎或其他關(guān)節(jié)炎；(2)嚴(yán)重的肝、腎疾病，有消化道潰瘍或出血病史，心、腦血管疾病病史；(3)正在服用長效NSAIDs或有明顯的NSAIDs禁忌證；(4)在過去4周接受過關(guān)節(jié)腔內(nèi)激素注射治療。

1.2研究對象及分組選取2013年10月—2015年10月在首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科就診且符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者41例為研究對象。其中男38例，女3例；平均年齡(52.3±11.5)歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗組(21例)和對照組(20例)。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者在納入研究前簽署知情同意書。

1.3治療方法本研究為為期1周的單中心、隨機(jī)、單盲、平行分組的臨床試驗。試驗組給予依托考昔120 mg，1次/d，持續(xù)7 d；分別于第1、3、5天給予O3-AHT治療。O3-AHT操作流程：抗臭氧負(fù)壓瓶內(nèi)預(yù)先注入3.8%枸櫞酸鈉20 ml，自患者肘前靜脈抽取靜脈血200 ml，與等體積臭氧充分混合5 min后再回輸體內(nèi)[7]。其中所需臭氧通過赫爾曼臭氧機(jī)(Herrmann Apparatebau GmbH，Kleinwallstadt，Germany)制取，濃度為50 μg/ml。對照組僅給予依托考昔120 mg，1次/d，持續(xù)7 d。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1疼痛強(qiáng)度、關(guān)節(jié)腫脹程度、關(guān)節(jié)壓痛、患者對治療的總體反應(yīng)(patient global assessment of response to treatment，PGART)評分根據(jù)OMERACT(Outcome Measures in Rheumatology Clinical Trials)推薦的急性痛風(fēng)臨床評價標(biāo)準(zhǔn)[8]，將疼痛強(qiáng)度、關(guān)節(jié)腫脹程度、關(guān)節(jié)壓痛、PGART評分作為主要臨床觀察指標(biāo)。指導(dǎo)患者采用疼痛日記的形式記錄治療前及每天藥物和/或O3-AHT治療結(jié)束后4 h目標(biāo)關(guān)節(jié)的疼痛強(qiáng)度評分，即NRS評分(總分0～10分，其中0分代表無疼痛，10分代表最嚴(yán)重的疼痛)。目標(biāo)關(guān)節(jié)定義為入組時患者自述疼痛最嚴(yán)重的關(guān)節(jié)。治療前和治療7 d時，由醫(yī)生對患者目標(biāo)關(guān)節(jié)腫脹程度和關(guān)節(jié)壓痛進(jìn)行評分。關(guān)節(jié)腫脹程度評分采用4分制：0分=無腫脹，1分=可觸及腫脹，2分=肉眼可見腫脹，3分=腫脹超出關(guān)節(jié)范圍；關(guān)節(jié)壓痛評分采用4分制：0分=無壓痛，1分=患者訴有壓痛，2分=患者訴有壓痛且畏縮，3分=患者訴有壓痛且逃避[9]。治療7 d時記錄患者的PGART評分(總分0～5分，其中0分=非常好，4分=非常糟糕)。

1.4.2白介素1β(leukocytosis-1 beta，IL-1β)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)水平采用ELISA法檢測患者治療前和治療7 d時血清IL-1β、TNF-α水平(試劑購自R&D systems公司，人IL-1β試劑盒型號：DLB50，人TNF-α試劑盒型號：DTA00C)。

1.4.3不良反應(yīng)記錄治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、消化道出血、心腦血管意外、溶血等。

2結(jié)果

2.1一般情況研究過程中試驗組有2例患者因依托考昔引起的胃腸道反應(yīng)而改用糖皮質(zhì)激素治療，對照組有1例患者因疼痛無法緩解而加用曲馬多鎮(zhèn)痛，因而退出研究，其余38例患者完成全部試驗。為了避免因患者退出造成的選擇性偏倚，本研究組采用意向治療分析(intension-to-treatanalysis，ITT)，根據(jù)推移法將中途退出研究患者退出當(dāng)天的各項臨床癥狀評分作為最終評分納入分析。試驗組男20例、女1例，平均年齡(51.6±11.1)歲；對照組男18例、女2例，平均年齡(53.0±12.1)歲。兩組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.606；t=0.398，P=0.693)。

2.2NRS評分比較治療方法與治療時間存在交互作用(P<0.05)；NRS評分組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；NRS評分治療時間間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。試驗組治療1～4d時NRS評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組治療1～7d時NRS評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.3關(guān)節(jié)腫脹程度、關(guān)節(jié)壓痛、PGART評分比較兩組治療前關(guān)節(jié)腫脹程度、關(guān)節(jié)壓痛評分，治療7d時關(guān)節(jié)壓痛評分，PGART評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組治療7d時關(guān)節(jié)腫脹程度評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療7d時關(guān)節(jié)腫脹程度、關(guān)節(jié)壓痛評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.4IL-1β、TNF-α水平比較兩組治療前IL-1β、TNF-α水平，治療7d時TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；試驗組治療7d時IL-1β水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療7d時IL-1β、TNF-α水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.5不良反應(yīng)兩組患者均未出現(xiàn)消化道出血、心腦血管意外、溶血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。試驗組有7例(33.3%)患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)，對照組有4例(20.0%)患者發(fā)生胃腸道反應(yīng)，其中試驗組2例患者停止服用依托考昔，其余患者給予奧美拉唑?qū)ΠY處理后癥狀好轉(zhuǎn)。兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.306)。

Table 2Comparison of joint swelling and joint tenderness scores before and after treatment and PGART score after treatment between the two groups

組別例數(shù)關(guān)節(jié)腫脹程度評分治療前 治療7d關(guān)節(jié)壓痛評分治療前 治療7dPGART評分對照組202.7±0.51.6±0.2a2.3±0.71.7±0.6a1.3±1.1試驗組212.7±0.50.9±0.2a2.4±0.61.6±0.5a0.8±0.9t值-0.4232.928-0.5980.6561.658P值0.6740.0060.5530.5160.105

注：PGART=患者對治療的總體反應(yīng)；與治療前比較，aP<0.05

Table3ComparisonofthelevelsofIL-1βandTNF-αbeforeandaftertreatmentbetweenthetwogroups

組別例數(shù)IL-1β治療前 治療7dTNF-α治療前 治療7d對照組20103.3±26.561.9±14.0a115.7±30.268.0±25.7a試驗組21102.5±34.751.0±16.8a117.4±26.656.9±20.8at值0.0882.306-0.1931.568P值0.9300.0260.8480.125

注：IL-1β=白介素1β，TNF-α=腫瘤壞死因子α；與治療前比較，aP<0.05

表1　兩組患者治療前后NRS評分比較±s，分)

注：與對照組比較，aP<0.05；與治療前比較，bP<0.05

3討論

O3-AHT以其抗病原體、抗感染、調(diào)節(jié)機(jī)體抗氧化能力等多種治療作用以及較高的安全性，在臨床應(yīng)用已有幾十年歷史[10]。本研究結(jié)果顯示，NRS評分組間有差異，說明不同治療方法對患者的NRS評分影響不同。試驗組治療1～4 d時NRS評分均低于對照組，兩組治療1～7 d時NRS評分均低于治療前，提示將O3-AHT作為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的補(bǔ)充治療手段，與單獨應(yīng)用依托考昔相比，疼痛的緩解速度更快。試驗組治療7 d時關(guān)節(jié)腫脹程度評分低于對照組，兩組治療7 d時關(guān)節(jié)腫脹程度、關(guān)節(jié)壓痛評分均低于治療前，提示O3-AHT在消除關(guān)節(jié)炎癥方面的作用更為顯著。本研究組認(rèn)為，上述結(jié)果可能得益于臭氧入血后產(chǎn)生的強(qiáng)大抗感染作用。急性痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制為MSU結(jié)晶在關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)周圍組織內(nèi)沉積誘發(fā)的急性炎性反應(yīng)。MSU結(jié)晶被中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞吞噬后會誘發(fā)IL-1β的大量合成和釋放，IL-1β作為促炎因子，會引起血管舒張，聚集更多的中性粒細(xì)胞，并上調(diào)包括TNF-α、白介素6(IL-6)和白介素8(IL-8)在內(nèi)的多種細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)水平，引起瀑布式的炎癥級聯(lián)反應(yīng)[11-12]。而O3-AHT能夠通過Toll樣受體-核轉(zhuǎn)錄因子kappa B(toll-like receptor-nuclear factor-kappa B,TLR4-NF-κB)途徑降低TNF-α、IL-1β、IL-6、細(xì)胞間黏附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)mRNA表達(dá)水平，降低體內(nèi)炎性因子水平，達(dá)到抗感染、抑制白細(xì)胞聚集的作用[13-14]。本研究結(jié)果顯示，試驗組治療7 d時IL-1β水平低于對照組，兩組治療7 d時IL-1β水平均低于治療前，說明O3-AHT能夠抑制血液中IL-1β的合成。本研究結(jié)果顯示，兩組PGART評分無差異，而且評分較低(<2.0分)，說明兩種治療方式均獲得患者認(rèn)可，患者對O3-AHT的接受度較高。兩組治療7 d時TNF-α水平均低于治療前，但兩組治療7 d時TNF-α水平無差異，說明TNF-α?xí)S病情的緩解而降低，但O3-AHT可能無抑制TNF-α合成及釋放的作用。兩組患者均未出現(xiàn)消化道出血、心腦血管意外、溶血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，兩組患者胃腸道反應(yīng)發(fā)生率無差異，提示O3-AHT安全性較好。

急性痛風(fēng)的臨床癥狀通常會在7～10 d內(nèi)逐漸消失，Schett等[15]研究發(fā)現(xiàn)，這種自限性與中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps，NETs)的形成有關(guān)。NETs是指中性粒細(xì)胞在壞死或凋亡后，將染色質(zhì)釋放到細(xì)胞外，固定并殺死病原體的過程。在急性痛風(fēng)的發(fā)病過程中，中性粒細(xì)胞因為吞噬MSU而壞死，形成NETs，可在數(shù)分鐘內(nèi)吸附住包括TNF-α、IL-1和IL-6在內(nèi)的大量炎性因子并將其降解或滅活，這一過程促進(jìn)了炎癥的消散。Schauer等[16]發(fā)現(xiàn)，NETs的形成依賴于體內(nèi)的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，而臭氧與血液混合后，會立刻跟血液中的抗氧化劑、多不飽和脂肪酸等發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生大量以H2O2為主要成分的ROS[10]，這可能會加速NETs的形成、疼痛的緩解，縮短急性痛風(fēng)的病程。此外，O3-AHT能夠通過NO和CO的協(xié)同作用，增加紅細(xì)胞內(nèi)2,3-二磷酸甘油酸的水平，改善炎癥部位的氧供，增加局部血液循環(huán)，將濃聚的細(xì)胞因子稀釋[17]，這一作用也有助于痛風(fēng)炎癥的消散。

本研究的不足之處在于，對照組無法對O3-AHT的安慰劑效應(yīng)做出正確評估，有可能在某些主觀評價指標(biāo)上夸大O3-AHT的治療作用。對此，本研究引入血清IL-1β、TNF-α水平檢測等客觀指標(biāo)，并對參與臨床評價的人員采取嚴(yán)格遮盲措施，盡可能保證研究的客觀性。

綜上所述，O3-AHT聯(lián)合依托考昔治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎能夠加速對炎癥的控制，加快對疼痛的緩解，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率，是安全有效的治療手段。但就如何選擇O3-AHT的最佳治療頻率，如何在聯(lián)合治療的基礎(chǔ)上減少NSAIDs的用量或縮短其用藥時間，以減少不良反應(yīng)發(fā)生率，還需進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：竇智進(jìn)行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；左欣鷺進(jìn)行試驗實施、臨床評估；倪家驤進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

Efficacy and Safety of Ozoned Autohemotherapy in the Treatment of Acute Gouty Arthritis

DOUZhi,ZUOXin-lu,NIJia-xiang.

DepartmentofPainManagement,XuanwuHospitalCapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the efficiency and safety of ozoned autohemotherapy(O3-AHT) combined with etoricoxib in the treatment of acute gouty arthritis.MethodsFrom October 2013 to October 2015,we enrolled 41 patients with acute gouty arthritis who received treatment in the Department of Pain Management of Xuanwu Hospital Capital Medical University and accorded with inclusion and exclusion criteria.Using random number table method,we divided the patients into trial group(n=21) and control group(n=20).Trial group was given O3-AHT combined with etoricoxib,and control group was given etoricoxib solely.Pain intensity score(NRS score) before treatment and on day 1-7,the scores of joint swelling degree and joint tenderness before treatment and on day 7,the score of comprehensive reaction of the patients(PGART) on day 7,and the levels of IL-1β and TNF-α before treatment and on day 7 were recorded and compared.All adverse reactions during treatment were recorded.ResultsInteraction existed between treatment methods and time(P<0.05);differences in NRS score between the two groups were significant(P<0.05);differences in NRS score among different time points were significant(P<0.05).Trial group was lower than control group in NRS score on day 1-4(P<0.05);the two groups had lower NRS score on day 1-7 during treatment than that before treatment(P<0.05).The two groups were not significantly different in the scores of joint swelling degree and joint tenderness before treatment,joint tenderness score on day 7 and PGART score(P>0.05);trial group was lower than control group in the score of joint swelling degree on day 7(P<0.05).The two groups had lower scores of joint swelling degree and joint tenderness on day 7 than those before treatment(P<0.05).The two groups were not significantly different in the levels of IL-1β and TNF-α before treatment and the level of TNF-α on day 7(P>0.05);trial group was lower than control group in the level of IL-1β on day 7(P<0.05).The two groups had lower levels of IL-1β and TNF-α on day 7 than those before treatment(P<0.05).Severe adverse reactions like hemorrhage of digestive tract,cardio-cerebral vascular events and hemolysis did not occurred in patients of the two groups.The two groups were not significantly different in the incidence of gastrointestinal reactions(P=0.306).ConclusionO3-AHT combined with etocoxib can accelerate the inflammation control and pain remission in the treatment of acute gouty arthritis,and cause no increase in the incidence of adverse reactions.Therefore,it is a safe and effective treatment measure.

【Key words】Arthritis,gouty;Ozoned autohemotherapy;Treatment outcome;Pain

基金項目：北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項經(jīng)費資助項目(ZYLX201507)

通信作者：倪家驤，100053 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院疼痛科；E-mail：nijiaxiang@263.net

【中圖分類號】R 684.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.15.001

(收稿日期：2016-01-01；修回日期：2016-03-21)