重組人血管內皮抑制素聯合肝動脈栓塞化療術治療中晚期原發性肝癌的臨床研究

趙建國，王挺，趙中偉，葉萬立，吳東平，紀建松，王建芳

（1.紹興市人民醫院　浙江大學紹興醫院　腫瘤內科，浙江　紹興　312000；2.麗水市中心醫院　放射科，浙江　麗水　323000）

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重組人血管內皮抑制素聯合肝動脈栓塞化療術治療中晚期原發性肝癌的臨床研究

趙建國1，王挺1，趙中偉2，葉萬立1，吳東平1，紀建松2，王建芳1

（1.紹興市人民醫院浙江大學紹興醫院腫瘤內科，浙江紹興312000；2.麗水市中心醫院放射科，浙江麗水323000）

［摘 要］目的：探討重組人血管內皮抑制素聯合肝動脈栓塞化療術（TACE）治療中晚期肝癌的臨床療效和不良反應，為治療中晚期肝癌尋求有效的治療手段。方法：選擇我院2011年1月至2014年12月收治的中晚期肝癌患者62例，隨機分為觀察組32例和對照組30例。對照組給予TACE治療；觀察組在給予TACE治療的基礎上，聯合肝動脈灌注恩度（重組人血管內皮抑制素注射液）治療。治療結束后觀察和評價2組患者的臨床療效和不良反應的發生情況。結果：治療后，對照組的有效率為46.67%，觀察組的有效率為75.00%，觀察組顯著高于對照組（P＜0.05）；觀察組的無進展生存時間（PFS）較對照組顯著延長（P＜0.05），2組的生存時間（OS）差異無統計學意義（P＞0.05）； 2組不良反應發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：重組人血管內皮抑制素聯合TACE治療可以有效提高中晚期肝癌的臨床療效，延長PFS，且不增加不良反應，具有重要的臨床價值。

［關鍵詞］原發性肝腫瘤；重組人血管內皮抑制素；肝動脈栓塞化療術；療效；不良反應

原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤，在我國每年新發病例約為40萬人，發病率居我國全部惡性腫瘤的第3位，死亡率居第2位［1］。大多數患者確診時已屬中晚期，失去手術機會［2］。肝動脈栓塞化療術（hepatic arterial chemoembolization，TACE）是中晚期肝癌主要的治療手段，由于碘油栓塞后腫瘤組織缺氧，可誘導血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等產生，促進腫瘤血管新生，繼而引發腫瘤復發與轉移［3］。重組人血管內皮抑制素作用于腫瘤血管內皮細胞，能特異性抑制血管內皮細胞增殖和遷徙，并誘導腫瘤血管正常化，是目前抗腫瘤血管治療的有效藥物［4］。TACE及TACE中所用的化療藥與重組人血管內皮抑制素治療肝癌的機制有所不同，因此，二者可能存在較好的協同效應。本研究采用恩度（重組人血管內皮抑制素注射液）聯合TACE治療中晚期原發性肝癌，在療效、生存時間（overall survival，OS）、不良反應等方面與單純TCAE治療進行比較，以期為臨床提供有效的治療手段。

1　資料和方法

1.1一般資料 根據入組和排除標準，收集我院2011年1月至2014年12月收治的中晚期肝癌患者62例，其中男43例，女19例，年齡35～88歲，平均（50.35±6.34）歲，病灶直徑2.0～13.2 cm，平均（6.02±0.58）cm。入選標準：①經影像學檢查、肝穿刺活檢病理或甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）等確診為原發性肝癌；②根據2001年中國肝癌協會分期（CS分期）為IIa～IIIa期；③有可測量的病灶；④無凝血功能障礙；⑤無心、肺等重要臟器功能障礙；⑥肝功能Child-Pugh B級以上；⑦卡氏評分≥70分；⑧術前外周血白細胞（WBC）≥3.5×109/L，血紅蛋白（HGB）≥80/L，血小板（PLT）≥70×109/L；⑨預計生存期≥3個月。排除標準：①不能配合治療，或無自主能力，或家屬不同意治療方案者；②嚴重的肝細胞性或梗阻性黃疸，門靜脈主干有癌栓，不適宜栓塞者；③有血管內皮抑制素使用禁忌證者；④肝動脈造影顯示腫瘤為少血供者；⑤有精神性疾病者。

將62例患者隨機分為觀察組和對照組。對照組30例，其中男18例，女12例，平均年齡（49.87±6.52）歲，給予TACE治療；觀察組32例，其中男25例，女7例，平均年齡（50.45±6.09）歲，給予TACE聯合恩度治療。治療方案經醫院倫理委員會批準同意，所有患者簽署書面知情同意書。2組患者的性別、年齡、病灶直徑、腫瘤分期等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2治療方案 所有患者經局部麻醉后，采用Seldingers法經右側股動脈插管至肝固有動脈或其分支后造影，觀察腫瘤染色情況，確認無動靜脈瘺及其他禁忌證后，給予TACE治療。對照組術中注入30 mg表柔比星、100～150 mg奧沙利鉑、0.75 g氟尿嘧啶及3～20 mL超液化碘油；觀察組術中注入30 mg表柔比星、100～150 mg奧沙利鉑、0.75 g氟尿嘧啶、30 mg恩度及3～20 mL超液化碘油。所有患者術后均給予護肝治療。每4周為1個治療周期，連續治療2周期后評估療效。

1.3觀察指標 療效評價參考實體腫瘤的療效評價標準（solid tumor efficacy evaluation criteria，RECIST）1.1版：完全緩解（complete response，CR）為病灶消失，持續不少于4周；部分緩解（partial response，PR）為病灶最長徑總和至少減少30%；疾病進展（progressive disease，PD）為目標病灶最長徑總和至少增加20%或出現新病灶；疾病穩定（stable disease，SD）為治療效果在PR與PD之間。總有效率（response rate，RR）為CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）為CR+PR+SD。每次介入治療前測量腫瘤大小。不良反應按NCI-CTC（vers.3）抗癌藥物毒性評價標準，分0～IV級。觀察介入治療前和治療后第5天的實驗檢查結果。無進展生存時間（progression-free survival，PFS）為自治療開始至疾病進展的時間。OS為自治療開始至死亡或末次隨訪的時間。

1.4統計學處理方法 采用SPSS15.9軟件進行統計學分析。2組間總有效率、不良反應率比較采用x2檢驗；Kaplan-Meier法計算中位生存時間（median overall survival，mOS）、中位無進展生存時間（median progression-free survival，mPFS），繪制相應曲線。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.12組術后療效比較 62患者無失訪病例，均可以評價療效。觀察組治療后，CR 2例，PR 22例，SD 4例，PD 4例，RR為75.00%；對照組治療后CR 1例，PR 13例，SD 9例，PD 7例，RR為46.67%。2組對比，觀察組的RR高于對照組，差異有統計學意義（x2= 5.239，P=0.036），見表1。治療后觀察組有2例患者接受二期手術切除，對照組為3例，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.22組術后生存結果比較 觀察組與對照組的mPFS分別為10個月（95%可信區間：7.92～12.08）和7個月（95%可信區間：5.39～8.61），差異有統計學意義（x2=4.395，P=0.036）；觀察組的mOS為14個月（95%可信區間：12.4～15.6），對照組為12.5個月（95%可信區間：10.77～14.23），差異無統計學意義（x2=0.543，P=0.461）。見圖1-2。

表1　2組患者療效的比較［n（%）］

圖1　2組OS比較

圖2　2組PFS比較

2.32組術后不良反應率比較 治療期間主要的不良反應包括骨髓抑制、惡心嘔吐、肝功能損害、脫發、外周神經毒性等，2組的發生率相似，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2　2組不良反應的比較［n（%）］

3　討論

TACE是目前國內不可切除或術后復發原發性肝癌的首選治療方法。肝動脈灌注化療藥物能增加腫瘤局部藥物濃度，提高對腫瘤的控制能力，同時可以減少藥物的不良反應。肝癌對傳統細胞毒藥物的敏感性不高，因此在化療藥物及劑量的選擇上目前尚無統一標準。蒽環類、絲裂霉素及順鉑等是較為常用的動脈化療藥物［5］。最近Qin等［5］采用FOLFOX4（氟尿嘧啶+奧沙利鉑）靜脈化療晚期肝癌，與單藥阿霉素比較，在RR及PFS等方面更具優勢，在OS方面兩者差異無統計學意義，提示奧沙利鉑及氟尿嘧啶可能是肝動脈灌注化療的有效藥物。

Folkman提出的腫瘤血管生成理論，認為血管生成在腫瘤生長、遷徙及轉移中起到了關鍵性作用［6］。抑制腫瘤血管或阻斷腫瘤供血，可以有效控制腫瘤生長，降低轉移與復發風險。原發性肝癌是一種血管生成依賴性惡性腫瘤，多數由肝動脈供血，富含血管，易發生肝內播散和血行轉移。行TACE時，在腫瘤供血動脈中注入超液化碘油，通過栓塞腫瘤供血動脈使腫瘤組織缺血、缺氧和壞死，進而抑制腫瘤生長。然而，單純的TACE術往往療效不佳，一方面是由于肝動脈插管很難阻斷腫瘤周圍的門靜脈供血，另一方面是肝癌細胞本身可以分泌大量的刺激血管新生因子，如VEGF、血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）等，再一方面是栓塞術后腫瘤局部缺血缺氧可使腫瘤血管因子調控失衡，觸發VEGF、PDGF、基質細胞衍生因子-1等促血管生成因子的表達，下調內皮抑制素、血管抑制素等血管生長抑制因子的表達，刺激腫瘤新生血管生成并誘導側支血管形成，致使肝癌細胞不能完全壞死，易造成復發轉移［7-9］。

恩度是18α1型膠原蛋白的非膠原纖維域C-端蛋白質水解產生的20 kDa大小的片段，對內皮細胞的增殖、遷移和血管生成有不同的抑制作用。Folkman［10］在回顧性分析內皮抑素近160篇的文獻后，總結了內皮抑素的作用機制，發現內皮抑素能顯著調控內皮細胞12.00%的基因組，上調的基因包括已知的血管生成抑制物，而下調的基因包括已知的促血管生成因子，這些因子中包括大量的腫瘤驅動基因，以及腫瘤血管生成與轉移相關的關鍵調控物質。通過上調血管生成抑制基因并且下調血管生成基因，使得恩度具有較強的選擇性抗血管生成作用。

在本研究中，無論是觀察組還是對照組均顯示出良好的RR和PFS，這可能與本研究中肝動脈灌注化療選用的是既往肝癌細胞相對敏感的蒽環類和目前肝癌靜脈化療相對敏感的奧沙利鉑和氟尿嘧啶有關。觀察組在RR及mPFS方面優于對照組，兩者差異有統計學意義，這與在TACE術的基礎上加用恩度有關。筆者認為觀察組顯示的更好療效與以下機制有關：①肝動脈灌注有效的細胞毒藥物，腫瘤局部藥物濃度較高；②通過肝動脈栓塞，可以最大限度地減少腫瘤血供，抑制腫瘤細胞生長；③肝動脈栓塞前灌注恩度可以直接抑制腫瘤新生血管，可以對抗因為栓塞后腫瘤組織乏氧誘導的促血管生成。觀察組的OS長于對照組，但差異無統計學意義。究其原因，首先可能是入組的病例數較少，其次可能是恩度治療需要長時間應用，再次可能是部分患者腫瘤進展后接受索拉非尼等后續抗腫瘤及中醫藥等治療的影響。增加樣本數量、延長恩度治療時間及對后續治療采用統計學針對性處理后，2組的OS可能會有顯著性差異。在血液學毒性和非血液學毒性方面，兩者的發生率大致相似，差異無統計學意義。究其原因，主要是恩度本身比較溫和，因此觀察組加用恩度并未明顯增加不良反應的發生率。

綜上所述，恩度聯合TACE治療可以有效提高中晚期肝癌的臨床療效，延長PFS，且不增加不良反應，具有重要的臨床價值，值得進一步的研究驗證。

參考文獻：

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（文本編輯：吳昔昔）

Clinical study of recombinant human endostatin combined with hepatic arterial chemoembolization in advanced primary hepatic carcinoma

ZHAO Jianguo1， WANG Ting1， ZHAO Zhongwei2， YE Wanli1， WU Dongping1， JI Jiansong2， WANG Jianfang1. 1.Department of Oncology， Shaoxing People’s Hospital， Shaoxing Hospital of Zhejiang University， Shaoxing， 312000； 2.Department of Radiology， Lishui Central Hospital， Lishui，323000

Abstract：Objective： To investigate the clinical effi cacy and adverse reactions of recombinant human endostatin （Endostar） combined with transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in advanced hepatocellular carcinoma （aHCC） and provide the reference treatment for aHCC. Methods： Sixty-two patients with advanced hepatocellular carcinoma were enrolledfrom January 2011 to December 2014 in our hospital which were divided randomly into observation group （32 cases） and control group （30 cases） according to the therapeutic methods， the patients of control group were treated with TACE， while the observation group was treated with TACE combined with hepatic dynamic arterial infusion of Endostar. The clinical effi cacy and adverse reactions were observed and evaluated between two groups after treatment. Results： The effective rate of observation group was 75%， which was signifi cantly higher than that of the control group with 46.67% （P＜0.05）， the PFS of observation group was signifi cantly longer than the control group （P＜0.05）， the survival time was not signifi cantly different （P＞0.05） in two groups. No signifi cant difference was found in the incidence of adverse reactions between two groups （P＞0.05）. Conclusion： Endostar combined with TACE can effectively improve the clinical effi cacy and prolong the PFS without more adverse reactions in aHCC， which has important clinical value.

Key words：primary liver neoplasm； recombinant human endostatin； hepatic arterial chemoembolization；effi cacy； adverse reactions

［中圖分類號］R735.7

［文獻標志碼］A

DOI：10.3969/j.issn.2095-9400.2016.04.003

收稿日期：2015-10-08

基金項目：浙江省重大科技專項（2013C03010）；國家自然科學基金面上項目（8157140752）。

作者簡介：趙建國（1974-），男，浙江湖州人，副主任醫師，碩士。

通信作者：王建芳，主任醫師，Email：sxwxdd@163.com。