生存資料優效性設計的國際多中心臨床試驗在目標區的決策依據探討*

第四軍醫大學軍事預防醫學院衛生統計學教研室（710032）戚洋洋 王 陵 虞成凱 李嬋娟 李 晨 蔣志偉 夏結來

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生存資料優效性設計的國際多中心臨床試驗在目標區的決策依據探討*

第四軍醫大學軍事預防醫學院衛生統計學教研室（710032）
戚洋洋 王 陵 虞成凱 李嬋娟 李 晨 蔣志偉 夏結來△

【提 要】 目的 通過構建生存資料優效性設計包含目標區的國際多中心臨床試驗數據模型，探討國際多中心臨床試驗下目標區生存資料合適的檢驗標準。方法 采用蒙特卡羅模擬方法，利用Log-rank非參數檢驗方法在總的優效的前提下做目標區優效性檢驗，根據模擬產生的條件Ⅰ型錯誤率（CFPR）和條件檢驗效能（CP），探討適宜的檢驗標準，并在此標準上計算所需終點事件數。結果 目標區的CFPR和CP均隨著檢驗水準α′、樣本比例K的增加而增加，當α′≤0.5時能夠保證CFPR控制在0.5以內；當K≥30%時，在f≥0.9的前提下，設置α′=0.3可保證目標區CP能夠在72.1%以上；在f≥0.8的前提下，設置α′≥0.4時，可保證目標區CP能夠在72.3%以上。結論 建議MRCT在方案設計時目標區的樣本比例K≥30%，試驗數據在目標區的檢驗水平不應超過0.5。該標準適用于目標區試驗藥物療效相當或略低于MRCT的療效（0.8≤f≤1）的情形，若估計目標區試驗藥物療效與MRCT的療效相等（f =1），檢驗水平可適當降低，但不建議低于0.3。

【關鍵詞】條件Ⅰ型錯誤率 條件檢驗效能 國際多中心臨床試驗 生存資料 Monte Carlo模擬

藥物臨床試驗經常面臨這樣一個國際化的問題：一個新藥在原地域經臨床試驗確證有效和安全后上市，若想在一個新地域得到審批上市，考慮到不同地域之間的人群具有種族敏感性［1］，其對于藥物的藥代動力學和藥效學的反應會有不同，這就需要在新地域重新開展此試驗，以評價該藥物在新地域的安全性和有效性［2］，既占用大量的研發資源同時又推遲了在新地域的審批上市時間，使新藥不能盡早的應用于需求人群。

為了加快研究藥物上市，日本厚生勞動省2007年發布《全球臨床試驗的基本原則》［3］，提出日本可在同一個試驗方案下參與全球新藥臨床研發，開展國際多中心臨床試驗（multi-regional clinical trial，MRCT），待試驗結果經評估通過后，與全球同步上市，但應在MRCT中納入足夠多的本國病例以評價潛在的種族差異。該原則列舉了兩種估計日本地區樣本量的方法，Quan［4］等人討論了方法一，認為基于生存資料的MRCT，需要納入的樣本量應在保證80%以上檢驗效能的前提下，確保研究藥物在目標區降低的風險（1-HRL）達到MRCT總風險降低值（1-HR）的0.5倍以上，或者ln（HRL）達到ln（HR）的0.5倍以上。有研究者［5-6］提出使用固定和隨機效應模型，減少MRCT總樣本量的同時控制評估處理效應時的Ⅰ型錯誤。Chen［7］等人在Quan的研究基礎上進一步探討了方法一，提出當MRCT在檢驗水準α的水平顯示試驗組優效于對照組時，局部地區應在檢驗水準α′上顯示試驗組優效于對照組，并利用該方法對正態分布資料做了相關研究。

本研究將在Quan的研究基礎上結合Chen的研究理論，進一步探討生存資料的MRCT采用檢驗水準α′作為目標區決策依據的可行性并探索α′的合理取值。同時，我們給出一個假定的前提條件：在MRCT中證實有效的藥物，在目標有效的可能為90%。根據此前提，對目標區不同檢驗水準α′對應的I類錯誤概率及檢驗效能進行校正。

原理與方法

假定一個雙臂優效性設計的生存資料MRCT，包括目標區和非目標區，試驗組與對照組例數比1：1，主要療效終點為OS（總生存期-月），在總的檢驗水準α=0.05時，試驗組的療效優于對照組。

采用Monte Carlo模擬構建MRCT數據模型，在不同檢驗水準α′的水平上，探討條件Ⅰ型錯誤（conditional false positive rate，CFPR）和條件檢驗效能（conditional power，CP）與目標區樣本量占總樣本量比例的關系。本研究所有的數據均由模擬產生，采用SAS 9.1.3統計分析軟件編寫程序和統計分析。

1.參數設置

假定生存數據資料服從指數分布，MRCT的對照組中位生存期與試驗組中位生存期之比即為風險比HR［8］。

參考Huang［9］等人研究的參數設置，令MRCT、目標區和非目標區的試驗組與對照組中位生存期分別為Mt和Mr、MtL和MrL、MtNL和MrNL，MRCT、目標區和非目標區的風險比分別為HR、HRL、HRNL，目標區降低的風險與MRCT總風險降低值之比為f =（1-HRL）/（1-HR），假定HR =HRNL=0.75，Mr=MrL=MrNL=4.5，Mt=MtNL，總研究時間T為18個月，脫落率為0.15。

采用PASS11.0軟件在α=0.05、1-β=0.8以及15%脫落率的條件下計算MRCT總樣本量N =468。設目標區樣本量占總樣本量的比例K分別為10%，30%，50%，調整后的檢驗水準α′分別設為0.1，0.2，…，0.9。模擬研究包括以下兩個部分：①當HRL=1時，計算并比較目標區的CFPR；②當0.75≤HRL＜1時，計算并比較目標區CP，其中設定HRL為0.75、0.775、0.8、0.825、0.85、0.875，對應f為1、0.9、0.8、0.7、0.6、0.5。

2.模擬步驟

（1）根據預先設定的參數，調用SAS指數分布隨機函數RANEXP（seed）分別生成4個包含隨機數Xi（試驗組和對照組）的數據集（i =1，2，3，4），分別代表目標區試驗組、對照組和非目標區試驗組、對照組的臨床試驗數據；15%的脫落人群調用SAS離散分布隨機函數RANBL（seed，prob）均勻分布在4個數據集中。（模擬產生的生存時間以總研究時間18個月截尾）

（2）將4個數據集全部合并作為MRCT的模擬數據，進行兩樣本中位生存期比較的Log-rank檢驗，P ≤0.05認為有統計學差異。

（3）在步驟（2）的Log-rank檢驗顯示P≤0.05且的前提下，將目標區試驗組與對照組數據集合并作為目標區的模擬數據，進行兩樣本中位生存期比較的Log-rank檢驗，PL≤α′認為有統計學差異。

（4）重復步驟（1）～（3），循環10000次，計算PL≤α′且的例數nL占P≤0.05且的例數n的百分比。

模擬結果

模擬研究：整體來看，假定HRNL=0.75，HRL=1，MtL=Mr時，目標區的CFPR隨著目標區樣本比例K和檢驗水準α′的增加而增加（圖1）。當目標區樣本比例達到MRCT樣本量1/2，檢驗水準α′=0.5時，CFPR為55%，應控制目標區樣本比例不超過MRCT樣本量1/2，檢驗水準α′不高于0.5。

圖1　目標區樣本比例K、檢驗水準α′與CFPR（%）的變化關系

模擬研究：（圖2）目標區的CP隨著樣本比例K和檢驗水準α′的增加而增加；當K≥30%且α′較大時CP的增幅逐漸平緩；當K固定時，目標區的CP隨f增大而增大；當K≥30%且當α′=0.4、f≥0.9（或者α′=0.5、f≥0.8）時可以確保足夠的CP（≥80%）。

目標區樣本量和終點事件數的確定

根據第二部分模擬結果得：在HR =0.75，當K≥30%且f＞0.8時，α′取值在0.4～0.5的情況下，可以確保足夠的CP（≥0.721）和可行性的CFPR（＜0.5）（或當K≥30%且f＞0.9時，α′取值在0.3～0.5的情況下，可以確保足夠的CP（≥0.723）和可行性的CFPR（＜0.5））。

圖2　目標區樣本比例K、檢驗水準α′、權重f與CP（%）的變化關系

表1　目標區樣本量（NL）、占總樣本量比例NL/ N和終點事件數（NE）

討 論

探討了國際多中心臨床試驗在目標區應該以怎樣的標準進行開展及審批。由于目標區樣本量不足，所以在傳統I類錯誤概率（如0.025）下，不足以獲得預期的檢驗效能，因此需要將目標區的檢驗水準α′適當地放大，以獲得可接受的目標區的條件檢驗效能CP和條件Ⅰ型錯誤CFPR。

本研究在總體有效（α=0.05且試驗組中位生存時間大于對照組中位生存時間）的前提下，再進行目標區的試驗。在目標區試驗組中位生存時間大于對照組的同時，比較目標區α′設置不同水平時對應的CFPR、CP，探討具有可行性的α′并計算目標區樣本量及終點事件發生數。由模擬研究我們得出，當α′≤0.5時能夠保證CFPR′控制在0.5以內；當K≥30%時，在f≥0.9的前提下，設置α′=0.3，目標區CP能夠保證在72.1%以上；設置α′≥0.4時，在f≥0.8的前提下，目標區CP能夠保證在72.3%以上。根據“在MRCT中證實有效的藥物，在目標區有效的可能為90%”的假設條件以及研究所得可行性參數，可得校正后的CP在64%以上，校正后的CFPR控制在0.05以下。

綜上所述，建議MRCT在方案設計時目標區的樣本比例不應低于30%，試驗數據在目標區的檢驗水平不能超過0.5。該標準適用于目標區試驗藥物療效相等或略低于MRCT的療效（0.8≤f≤1）的情形，若估計目標區試驗藥物療效與MRCT的療效相等（f =1），檢驗水平可適當降低，但不建議低于0.3；若估計目標區試驗藥物療效遠低于MRCT試驗藥物療效（f＜0.8），需增大目標區的樣本比例（K＞0.5）。

參考文獻

［1］Gupta，S K.Implications of ICH-E5：Assessment of drug′s sensitivity to ethnic factors and necessity of a bridging study for global drug development.Perspect Clin Res，2011，2（4）：121-123.

［2］Chen J，et al.Assessing consistent treatment effect in a multi-regional clinical trial：a systematic review.Pharm Stat，2010，9（3）：242-253.

［3］Ministry of Health，L.A.W.O.and Japan，Basic Principles on Global Clinical Trials，2007.

［4］Quan，H.，et al.，Sample size considerations for Japanese patients in a multi-regional trial based on MHLW guidance.Pharm Stat，2010，9 （2）：100-12.

［5］Quan H，et al.Multi-regional clinical trial design and consistency assessment of treatment effects.Stat Med，2014，33（13）：2191-205.

［6］Quan H，et al.Empirical shrinkage estimator for consistency assessment of treatment effects in multi-regional clinical trials.Stat Med，2013，32（10）：1691-706.

［7］Chen X L N N R.Decision rules and associated sample size planning for regional approval utilizing multiregional clinical trials.2012，1001-1018.

［8］蔣志偉.臨床試驗中成組序貫設計的關鍵技術探討［D］.第四軍醫大學，2013.

［9］Huang Q，et al.Design and sample size considerations for simultaneous global drug development program.J Biopharm Stat，2012，22 （5）：1060-1073.

［10］Norm Matloff.Rough guide to R +2011.

（責任編輯：郭海強）

The Discussion in the Decision-making about the Multi-Regional Clinical Trial of Superiorty Design of Survival Data in the Target Region

Qi Yangyang，Wang Ling，Yu Chengkai，et al.（Department of Health Statistics，The Fourth Military Medical University （710032），Xi' an）

【Abstract】Objective A study of superiority design was conducted to explore the statistical decision rules for survival datasets in the target region of Multi-regional Clinical Trial（MRCT）.Methods Double survival datasets were generated by Monte Carlo simulation，the superiority in target region was tested by log-rank method under the established superiority in MRCT to evaluate adjusted statistical significant level α′and estimate the cases of endpoint events according to the conditional false positive rate（CFPR）and conditional power（CP）.Results The CFPR and CP increase as both of the sample size ratio in the target region and the value of α′increase.When α′≤0.5，the CFPR can be controlled under 50%.When K≥30%and f≥0.9，α′=0.3，then CP≥72.1%.When K≥30%and f≥0.8，α′=0.4，then CP≥72.3%.Conclusion In the situation of similar or small inferior treatment effects between target region with MRCT（0.8≤f≤1），sample size of MRCT should be larger than 30%and α′should be lower than 0.5 simultaneously.While assumed same treatment effect of target region with MRCT，α′can be lower appropriately but should not be below 0.3.

【Key words】Conditional false positive rate；Conditional power；Multi-regional clinical trial；Survival data；Monte Carlo simulation

*基金項目：國家自然科學基金資助（項目編號：81273176，81302509）；陜西省自然科學基金資助（項目編號：2015JM8440）

通信作者：△夏結來，E-mail：jielaixia@ yahoo.com